临床使用

PD-1/PD-L1抑制剂是一组用于治疗癌症的免疫检查点抑制剂 。 PD-1和PD-L1都是存在于细胞表面的蛋白质。此类的免疫检查点抑制剂正在成为几种癌症的一线治疗药物。PD-1/PD-L1抑制剂能抑制程序性死亡配体-1（ PD-L1 ）与其受体程序性死亡蛋白-1（ PD-1 ）结合。这些细胞表面蛋白能抑制免疫系统，以限制免疫系统对其附着细胞的杀伤，进而预防自体免疫性疾病 。 这种免疫检查点抑制剂在妊娠期也能使用，也可用于组织器官移植 以及各类癌症 。通过阻断PD-1和PD-L1来治疗癌症的概念于2001年首次发表， 随后各制药公司开始尝试开发PD-1/PD-L1抑制剂。第一次临床试验于2006年启动，试验药物为纳武利尤单抗 。截至2017年，已有超过20,000名患者进行了500多项涉及PD-1/PD-L1抑制剂的临床试验， 到2017年底，一些PD-1/PD-L1抑制剂已被FDA批准用于治疗九种癌症。在癌症患者体中， 肿瘤细胞上的PD-L1与T细胞上的PD-1之间的相互作用降低了T细胞功能信号，从而阻止免疫系统攻击肿瘤细胞。 阻断PD-L1与PD-1之间的信号通路可以防止肿瘤细胞以这种方式逃避免疫系统， PD-1和PD-L1抑制剂能阻断该信号通路。临床应用的几种PD-1/PD-L1抑制剂用于晚期黑色素瘤，非小细胞肺癌，肾细胞癌，膀胱癌和霍奇金淋巴瘤以及其他癌症的免疫治疗。临床研究表明，使用PD-1/PD-L1抑制剂的肿瘤免疫疗法在多型肿瘤中能使患者的肿瘤缩小，并且与其他肿瘤免疫疗法相比具有更低的毒性水平，具有持久的治疗效果。 然而，在部分病例中仍然出现了肿瘤细胞无应答和获得性耐药。 尽管如此，PD-1/PD-L1抑制剂被认为是未来治疗多种癌症的最有希望的药物之一。并非所有患者都对PD-1/PD-L1抑制剂有反应。 FDA已经批准了几种测定肿瘤细胞表达PD-L1水平的临床检测方法，以预测肿瘤细胞对抑制剂的敏感性。PD-1/PD-L1抑制剂与CTLA4抑制剂如伊匹单抗（Ipilimumab）密切相关。 PD-1和CTLA-4均在活化的T细胞上表达，但两者表达在免疫应答的不同阶段。目前的临床试验正在评估PD-1/PD-L1与与阻断 LAG3 、B7-H3、KIR ， OX40、PARP、CD27和ICOS等信号通路的其他分子靶向药物的组合疗效。截至2017年，有多种PD-1抑制剂正在开发中。 Spartalizumab（研发代号PDR001）是一种PD-1抑制剂，由诺华开发，用于治疗实体瘤和淋巴瘤，自2018年进入III期临床试验；替雷利珠单抗（研发代号BGB-A317）是由北京百济神州开发的一种人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体，近期将在中国上市，适应症为复发或进展霍奇金淋巴瘤。用于实体肿瘤和血液系统癌症的关键性Ⅲ期和Ⅱ期临床试验正在进行；AMP-224和AMP-514，由葛兰素史克研发。目前有多种PD-L1抑制剂处于开发的实验阶段。KN035是由北京思路迪医药和江苏康宁杰瑞生物制药共同开发的目前唯一一种皮下给药的PD-L1抗体，目前正在美国，中国和日本进行Ⅱ期临床；CK-301，由美国Checkpoint Therapeutics开发；；AUNP12是一种29个单元的小肽，由Aurigene和法国Pierre Fabre联合开发，是第一种胃肠道给药的PD-1/PD-L1抑制剂，正在进行临床试验；；CA-170由Aurigene和Curis联合开发，能拮抗PD-L1和VISTA，体外实验表明该药是有效的小分子抑制剂。该化合物目前正处于对间皮瘤患者的I期临床试验中。 ；BMS-986189是由百时美施贵宝开发的大环肽，该药正在进行Ⅰ期临床研究。免疫疗法作为一种整体疗法具有非靶向性和毒性。作为一种具有免疫增强效应的药物，PD-1/PD-L1抑制剂可能会引起一些自体免疫性疾病，包括间质性肺炎、克隆氏病、皮肤过敏反应、血小板和白细胞水平降低、脑部或脊髓炎症心肌炎和心功能不全、急性肾上腺皮质功能不全和肾炎 等，其中神经肌肉不良事件包括肌肉发炎、格林-巴利综合征、重症肌无力等。 这些不良反应与免疫系统增强有关，但详细机制尚未完全阐明临床数据表明，与标准化疗药物相比，PD-1/PD-L1抑制剂出现疲劳、周围神经病变、腹泻、骨髓抑制、食欲不振、恶心和便秘的概率较低。