2016年希拉里·克林顿竞选美国总统，于2015年4月12日在YouTube上发布视讯，宣布加入2016年美国总统选举成为民主党总统候选人之一。希拉里·克林顿，作为前美国第一夫人，她是前总统比尔·克林顿的夫人，希拉里·克林顿是2000年代表纽约州出任联邦参议员，是首位出任公职的第一夫人与纽约州的第一位女性联邦参议员(2001－2009)。2009年至2013年担任奥巴马政府的国务卿，是第67任美国国务卿。2008年美国总统选举，民主党党内初选中，她败于巴拉克·奥巴马，并转而支持奥巴马。这是她第二次竞选总统。希拉里·克林顿在民主党总统初选的主要竞争对手是佛蒙特州参议员伯尼·桑德斯。在初选期间，她得到了中年和老年选民以及黑人，拉丁美洲和年长女性选民的支持，亦党内大部分国会议员及州长亦给她最大支持。她把她的平台集中在几个问题上，包括扩大种族和妇女的权利，提高工资，确保妇女的同等报酬，改善医疗保健。2016年6月6日，美联社在达到所需数量的党代表，包括两名认捐代表后，宣布希拉里·克林顿为民主党的推定提名人。2016年6月9日希拉里·克林顿正式出线，2016年6月13日宣布将代表民主党参选美国总统，迎战共和党的唐纳德·特朗普。2016年7月12日，桑德斯正式宣布终止竞选总统，支持她成为民主党的总统候选人资格。代表们在2016年7月25日至28日举行的民主党全国党代表大会正式选出希拉里·克林顿为总统候选人。2016年7月22日，希拉里·克林顿宣布弗吉尼亚参议员蒂姆·凯恩为她的副总统候选人。2016年7月26日，克林顿和凯恩在2016年民主党党内大会正式获得提名。2016年11月9日，在总统选举被共和党提名人唐纳德·特朗普击败。
2008年美国总统选举，民主党党内初选中，她败于巴拉克·奥巴马，并转而支持奥巴马。在奥巴马胜出第二个总统任期后，外界已开始盛传希拉里·克林顿将会竞选2016年的美国总统选举。希拉里·克林顿一直没有承认将会参选总统，但她一直频繁出席公开活动，并出版新书回忆录《决择》（Hard Choices），经常接受媒体访问及对时政发表意见。
2015年4月12日，希拉里·克林顿在社交网站发布影片，正式宣布竞选美国总统。
2015年7月，克林顿在总统大选的候选人中第一位公开自己的医史。她的竞选团队发布了一封来自Lisa Bardack医生，克林顿的私人医生的信件，声明基于全面的医学评估，认为克林顿的健康状况良好。信中指出，2012年在其担任国务卿期间患上的脑震荡已经完全解决，大脑中的血栓也已经消退。医生的结论认为克林顿女士没有严重的健康问题影响其履行美国总统一职。
2016年9月，克林顿女士在出席九一一袭击事件纪念活动时，因出现不适症状而提前离场，随后又取消了后几天的竞选活动，引发了外界对于其健康状况的担忧。据克林顿竞选团队说，克林顿确诊为肺炎。克林顿在家休息三天后恢复，并重回竞选活动。Bardack医生补充说明了克林顿女士的医学记录，认为其之前患上了轻度非传染性细菌性肺炎，并在休息和服用抗生素已经痊愈。Bardack医生认为，克林顿女士依然保持着良好的健康状况并依然能够胜任美国总统一职。
2016年2月27日在南卡罗来纳州的初选中拍摄的一张照片显示希拉里在台阶上滑倒，在她身边几个人的帮助下上了台阶。这张照片在2016年8月在美国热传，引发选民就希拉里健康问题的质疑。而美国2016年总统选举的共和党候选人唐纳德·特朗普也多次借健康问题攻击希拉里，2016年8月6日特朗普在回应邮件门事件时，特朗普指责希拉里称:她脑子里短路了。她有问题。而美联社的比较显示希拉里曾在2012年因脑震荡造成血栓，腿部则患有深静脉血栓和甲状腺机能减退，但其医生则表示血栓已在2015年痊愈，心血管和胆固醇等水平也都正常。8月17日，在美国“福克斯新闻网”的一档关于特朗普的电视节目中，在问到关于媒体偏见的问题时，特朗普声称希拉里:“她真的没做多少事情，她照着提词器念完了演讲稿，然后就消失了。我不清楚她是不是回家了，她回家睡觉去了吧，我想她是睡觉去了。我猜有很多个周末她都在休息，她经常休息。你知道的，坦白来说，这不大公平。”。但被部分分析人士认为这番话“别有用心”旨在借健康问题攻击希拉里。部分美国专家和主持人也对希拉里的健康和医疗服务方式表示关切与担忧，纽约时报的一名作者报道了希拉里试图多次隐瞒选民她有11根脚趾，而这只多余的脚趾长在右脚。
面对特朗普及其竞选团队针对希拉里健康状况的指责，2016年8月22日，希拉里在美国广播公司深夜谈话节目“吉米·基梅尔秀”节目是表示自己身体状况良好，称特朗普的指责为“滑稽伎俩”，认为特朗普为赢得总统选举而“不择手段”其徒手打开一罐腌菜，以证实自己身体健康，对于是否攻击特朗普的健康状况，希拉里表示对其不屑一顾，说特朗普“他像一匹马一样强壮”。美国的一位教授认为，因特朗普的攻击，希拉里可能将公布其体检报告。
2016年9月11日，在“911”事件的纪念日现场，希拉里在出席该活动但因身体不适决定提前离场，然而在即将上车时突然疑似晕厥，由保镖扶这上了车，甚至掉了一双鞋。其健康状况立即遭到美国民众质疑当天晚间，希拉里的私人医生表示希拉里早在2016年9月9日即被检查出患有肺炎，在纪念日当天希拉里有中暑和脱水等症状。并称希拉里目前恢复得很好。事后，希拉里的竞选团队表示将尽快公布更详细的希拉里健康状况，并表示希拉里在确诊肺炎后就应该立即公布。而特朗普则表示其认为民主党不会换掉希拉里参选美国总统选举此后，希拉里被曝光在过去的20多年里多次隐瞒病情，超负荷的工作。但也有人认为，希拉里刻意隐瞒病情是为了参选总统。
事后，虽然希拉里的医生声称其患上的是肺炎，但是2016年根据《赫芬顿邮报》发布的博客文章却显示希拉里已经患上了帕金森氏症。维基解密也公布了有关希拉里患上了帕金森氏症与药物相关的报道，而美国镜报则通过列举希拉里咳嗽过敏时期反驳了希拉里的一年咳嗽两次的说法，专家认为其现象可能与帕金森氏症有关。英国快报甚至引用了一名美国匿名专家的话，猜测希拉里换上了晚期血管性痴呆，其寿命有可能不会超过18个月。而该专家则通过一系列手段，将希拉里的病情上传到了youtube上。而据美联社报道，一场英国泰晤士报的调查信息显示，将近一半的调查者表示不相信希拉里竞选团队关于希拉里健康状况的说法。在希拉里晕厥后感到身体不适遂前往其女儿切尔西·克林顿的公寓休息时，被阴谋论者对比前后希拉里的图片后指责那是希拉里的替身。
2016年9月15日，希拉里在北卡罗来纳州重新开始拉票，并表示决不放弃，将坚持为普通人的权益而奋斗，希拉里的竞选团队也声称希拉里在服用了药物后恢复良好。
2016年11月8日总统选举，纽约时报原本预测柯林顿的胜利，称之为一个“特殊结果”。川普获得了279张选举人票，柯林顿仅得了218张选举人票。当日柯林顿没有发表演讲打破传统，选择等到第二天投票结果最终确定川普获得过半数选举人票后才发表演说承认败选。她的竞选主席约翰·波德斯塔，告诉支持者要他们回家睡觉，宣称“我们今晚不会再说什么了”。此外柯林顿有打电话给川普承认并祝贺他的胜利。
