2008年美国联盟分区赛是美国联盟季后赛第一轮，采用的是五场三胜制，参赛的四支球队是：
最终波士顿红袜和坦帕湾光芒分别以总比分3比1击败对手，闯入美联冠军赛。
安那罕天使球场，安纳海姆，加利福尼亚州
这是两队连续两年在美联分区赛中碰面。两队先发投手乔恩·莱斯特和约翰·雷基在一开始都表现出色，洛杉矶天使在3局上半率先得分，托利·杭特的安打帮助球队取得1比0的领先。杰森·贝在6局上半的两分全垒打使得波士顿红袜反超比分，这场比赛也是贝的第一场季后赛。红袜队在9局上半靠着雅戈比·艾尔斯布里和大卫·欧提兹的安打添得两分的保险分。乔恩·莱斯特主投7局失1分非自责分拿到胜投，乔纳森·派柏邦在9局下半的三次三振拿到他职业生涯季后赛的第五次救援成功。
安那罕天使球场，安纳海姆，加利福尼亚州
波士顿红袜一开始就靠着杰森·贝的全垒打取得4比0的领先优势。之后洛杉矶天使奋力追赶，并在8局下半将比分追至5比5平。但红袜队的J·D·德鲁在9局上半从天使队的终结者法兰西斯科·罗德里奎兹手中击出一支两分全垒打，帮助球队获得胜利。红袜队在客场带着总比分2比0的领先优势回到芬威球场。这场比赛之后天使队在季后赛已经连续11场不敌红袜队（上场胜利还要追溯到1986年美国联盟冠军赛第四场），并且这也是他们连续输掉的第9场季后赛（上场赢球还要追溯到2005年美国联盟冠军赛第一场）。
芬威球场，波士顿，马萨诸塞州
洛杉矶天使在1局上半靠着胡安·里维拉在满垒时的保送取得开门红。2局下半雅戈比·艾尔斯布里在满垒时击出一支内野和中外野之间的小飞球，让垒包上的跑者全部回到得分，这也是季后赛历史上第一支带有三分打点的一垒安打。麦克·拿坡里在3局上半飞越绿色怪物的两分全垒打追平比分，并且他在5局上半完成单场双响炮，帮助球队取得领先。随后5局下半雅戈比·艾尔斯布里和凯文·尤克里斯连续击出两支二垒安打将比分扳平。之后双方一直都未能得分，直到12局上半艾瑞克·艾巴击出带有一分打点的安打取得制胜分。天使队将总比分扳为1比2，并结束了天使在季后赛对红袜的连败纪录。
芬威球场，波士顿，马萨诸塞州
双方在本场比赛均派出的第一场的先发投手乔恩·莱斯特和约翰·雷基。波士顿红袜在5局下半先攻下两分。但8局上半杰森·瓦瑞泰克的捕逸使得马克·特谢拉（Mark Teixeira）和弗拉迪米尔·葛雷诺攻占二三垒，紧接着托利·杭特的安打使得洛杉矶天使追平比分。9局上半天使队获得1人出局三垒有人的大好局面，但艾瑞克·艾巴的强迫取分失败，三垒上的跑者被触杀出局。9局下半杰德·罗锐击出再见安打，二垒上的跑者杰森·贝回到本垒得分，红袜队以总比分3比1击败天使队进入美联冠军赛。
有趣的是，上一次以20胜以上的优势获得分区冠军的球队，1999年的克里夫兰印地安人，也是在美联分区赛中负于波士顿红袜。
纯品康纳球场，圣彼德斯堡，佛罗里达州
这场是坦帕湾光芒队史上的第一场季后赛，埃文·朗歌利亚在二局下半击出左外野方向的全垒打，让光芒队取得1比0的领先。但三局上半德温·怀斯在两出局时击出一支三分全垒打，芝加哥白袜反以3比1领先。光芒在三局下半还以颜色，完成一个3分的大局，其中包括朗歌利亚在本场比赛的第二支全垒打，他也成为了大联盟历史上第二位在生涯季后赛前两打席都击出全垒打的球员，另外一位是1987年时的加里·盖耶蒂（Gary Gaetti）。光芒队的先发投手詹姆斯·席尔斯主投6又1/3局失3分，后援投手格兰特·巴尔霍、J·P·豪威尔和丹恩·惠勒帮助球队守下了队史上第一场季后赛胜利。
纯品康纳球场，圣彼德斯堡，佛罗里达州
坦帕湾光芒的先发投手史考特·卡兹米尔在第一局表现不佳，芝加哥白袜攻下两分，但他迅速稳定下来，并封锁了白袜队的打线。岩村明宪在5局下半击出两分全垒打，使球队以3比2反超比分。8局下半光芒队又攻下三分。白袜队的杰梅因·戴伊全场5个打数4支安打，但无法帮助球队取得胜利。光芒队在系列赛取得了2比0的领先。
美国蜂窝电话球场，芝加哥，伊利诺斯州
岩村明宪在2局上半的安打让球队先驰得点。白袜在4局下半攻下3分取得领先。约翰·丹克斯在常规赛附加赛对明尼苏达双城主投8局无失分后又投出一场好球，他在这场比赛投了6又2/3局失3分，送出7次三振。鲍比·詹克斯救援成功，帮助球队扳回一城。
美国蜂窝电话球场，芝加哥，伊利诺斯州
坦帕湾光芒的B·J·厄普顿在第1局和第3局分别击出阳春全垒打，帮助球队在一开始就取得2比0领先。芝加哥白袜的先发投手加文·弗洛伊德仅仅只投了3局就下场，而光芒的先发投手安迪·索纳斯汀主投5又2/3局失2分，拿到胜投。卡洛斯·佩尼亚4个打数3支安打，并有两分打点。光芒以总比分3比1击败对手，进军美联冠军赛。
