破骨细胞

破骨细胞（Osteoclast，其中Osteo-来自古希腊语ὀστέον(osteon) ，意为骨，-clast来自古希腊语κλαστός (clastos)，意为破坏）是一种存在于骨组织中的细胞，由多个单核细胞融合而成，直径最大可达到100微米，细胞核的数目一般是6-50个。破骨细胞由核因子B配体激活受体(RANKL)，以及巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)刺激分化产生。它的主要功能是通过释放乳酸、柠檬酸、碳酸、碳酸酐酶及溶酶体酶等，对骨组织进行分解破坏，是体内唯一具有骨吸收活性的细胞。该细胞于1873年由德国的阿尔伯特·冯·科立克最早发现。在牙发育过程中，能吸收脱落乳牙牙根的破牙本质细胞与破骨细胞相似，两者存在一定的联系。破骨细胞是起源于骨髓单核细胞的多核巨细胞（英语：Multinucleate）。破骨前体细胞在趋化因子的作用下进入血循环，到达处于吸收状态的骨组织部位，在M-CSF和RANKL的作用下分化成破骨细胞。人类破骨细胞通常具有五个紧密堆积的细胞核，直径为150-200µm。当使用趋化因子将巨噬细胞转化为破骨细胞时，可能会出现直径达到100µm的极大细胞，具有数十个细胞核，并且通常会表达主要的破骨细胞蛋白。由于不是天然的底物，因此与活骨中的细胞有显著差异。多细胞核破骨细胞的大小使其能够将许多巨噬细胞的离子转运，同时蛋白质分泌和囊泡转运能力集中在骨头的局部区域。有研究发现，骨吸收能力是由破骨细胞数量及单个细胞降解骨基质的能力所决定。在骨吸收过程中，破骨细胞会与骨基质接触，通过整合素αVβ3（英语：Alpha-v beta-3）等分子的作用，使破骨细胞自身与骨表面之间形成一个独立的微环境。在破骨细胞内的溶酶体酶的作用下，经皱折缘排泌酸性物质，从而在破骨细胞和骨基质之间形成一个局部酸性微环境。酸性环境使骨中的矿物质溶解，暴露出其有机质部分，随后被组织蛋白酶K、抗酒石酸酸性磷酸酶 (TRACP) 及基质金属蛋白酶-9 (MMP-9) 等酶降解。抗酒石酸酸性磷酸酶主要存在于与破骨细胞膜相联系的微粒体内，参与骨基质中钙磷矿化底物的降解，可间接反映破骨细胞的活性及骨吸收的速率。这些溶解的产物，如钙离子、弹性蛋白及蛋白多糖等均从细胞膜的皱折缘被吸收，然后进入到破骨细胞的转移小泡进行下一步处理，最终通过胞吐作用被转移出破骨细胞。目前发现无细胞毒性的IgG2单克隆抗体狄诺塞麦 (Denosumab) 能够与RANK竞争性结合人类RANKL蛋白上的DE环结构。一方面活化了核因子活化B细胞κ轻链增强子 (NF-κB)，后者进入细胞核影响相关基因的表达，对破骨细胞的活化、分化、增殖及多核化和生存起关键作用。另一方面，则抑制RANKL与破骨细胞及其前体表面的RANK结合，有效阻断配体与受体间的作用关系，从而抑制活化破骨细胞的形成、功能和存活，降低破骨细胞活性、抑制破骨细胞分化，进而阻碍肿瘤生长。