德川赖宣（1602年4月28日－1671年2月19日），父亲是江户幕府第一代征夷大将军德川家康，母亲是侧室养珠院（阿万之方），和水户德川家第一代德川赖房是同父同母的亲兄弟。八代将军德川吉宗的祖父。乳名长福丸，元服后改名赖将，元和年间曾更名赖信，最后才叫赖宣。
庆长七年三月初七日（1602年4月28日），出生于伏见城。为初代将军德川家康十子，母亲是侧室荫山殿（阿万之方、养珠院）。乳名长福丸。
1603年（庆长八年），长福丸的兄长武田信吉（家康五子）去世，没有留下子嗣。于是才两岁的长福丸便继承了信吉在常陆国水户的二十万石领地，不过长福丸年纪太小，并不干预藩政。则是和异母的五郎太丸（德川义直）、同母的鹤千代（德川赖房）待在骏府，由家康亲自抚养。
1606年（庆长十一年），五岁时，长福丸在二条城与兄长德川义直一起元服，改名为赖将。
1609年（庆长十四年），赖宣转封骏河、远江国，领五十万石的领地，被称做骏河宰相。而他的水户旧领地成为同母弟弟赖房的领地。
赖宣是家康最后待在身边养育的儿子，不过家康的教育不是很严厉。据说有一次家康带着还年幼的赖宣到了一条小河后，对赖宣说“试着跳跃小河”，后来赖宣掉入小河里，家康神色自若，没有太紧张，足以见到家康对于赖宣并没有溺爱。赖宣长大之后，经常感激父亲家康公那样宽松的教育。
1611年（庆长十六年），家康和丰臣秀赖在二条城会见。赖宣与兄长义直负责给答谢的礼品。
1614年（庆长十九年），大坂冬之阵的出征时，家康为赖宣进行初次穿铠甲的仪式。
1615年（元和元年），大坂夏之阵，赖宣向家康提出想担任先锋的要求，但是家康没有批准。赖宣流泪哭泣时，随侍在一旁的松平正纲安慰赖宣说：“以后还有机会的”，可是赖宣却生气的反驳到：“人生难道有两个十四岁吗？”。而家康也因为听到赖宣的话而称赞赖宣。
元和二年四月十七日（1616年6月1日）父亲家康公去世，享寿七十四岁。
元和三年（1617年），赖宣公迎娶加藤清正的五女八十姬（瑶林院）为正室。
元和五年（1619年），转封到安艺广岛浅野长晟的旧领地，纪伊国，领五十五万石（也包含伊势国）。之后成为纪州德川家家祖的赖宣，有将近半个世纪的时间都坐在藩主的位子上。赖宣整备城下町的法令、和歌浦东照宫的构筑，采用地士制度的“今高制度”。赖宣积极果断的安排使得纪伊藩的体制确立，且藩也开始营运。宽永三年（1626年）时，任从二位权大纳言。
赖宣为了让家臣团充实，大量雇用浪人。庆安四年（1651年）发生以浪人由比正雪为首暴动的“庆安事件”，而赖宣也自然被怀疑怂恿由比正雪叛乱。也因为这个缘故，幕府将赖宣视为嫌疑犯。结果，赖宣在十年间不曾回到和歌山，一直留在江户。
宽文六年（1666年）赖宣公的正室八十姬去世，享寿六十六岁，法名瑶林院。隔年，宽文七年（1667年），赖宣公因为长期患病，以六十五岁的年龄，将纪州藩藩主一位让给长子德川光贞（侧室中川氏理真院所生）。
宽文十一年正月初十日（1671年2月19日）赖宣公在和歌山病逝，结束他文治卓著的出色人生，享寿六十九岁。法名南龙院。安葬于纪伊国海士郡滨中村长保院。
而日后历代藩主也是葬在长保院（吉宗和家茂除外）。
赖宣较为著名的有中川氏，山田氏。其中的中川氏（理真院）便是二代藩主光贞的母亲。法号是南龙院殿二品前亚相永天晃大居士。
三子四女
赖宣1619-1667 | 光贞1667-1698 | 纲教1698-1705 | 赖职1705 | 吉宗1705-1716 | 宗直1716-1757 | 宗将1757-1765 | 重伦1765-1775 | 治贞1775-1789 | 治宝1789-1824 | 齐顺1824-1846 | 齐彊1846-1849 | 庆福1849-1858 | 茂承1858-1906 | 赖伦1906-1925 | 赖贞1925-1954 | 赖韶1954-1958 | 刚1958-1965 | 宜子1965-现在
德川赖房1609-1661 | 德川光圀1661-1690 | 德川纲条1690-1718 | 德川宗尧1718-1730 | 德川宗翰1730-1766 | 德川治保1766-1805 | 德川治纪1805-1816 | 德川齐脩1816-1829 | 德川齐昭1829-1844 | 德川庆笃1844-1868 | 德川昭武1868-1871 | 废藩置县
浅野幸长1600-1613 | 浅野长晟1613-1619
德川赖宣1619-1667 | 德川光贞1667-1698 | 德川纲教1698-1705 | 德川赖职1705 | 德川吉宗1705-1716 | 德川宗直1716-1757 | 德川宗将1757-1765 | 德川重伦1765-1775 | 德川治贞1775-1789 | 德川治宝1789-1824 | 德川齐顺1824-1846 | 德川齐彊1846-1849 | 德川庆福1849-1858 | 德川茂承1858-1869 | 废藩置县
