手性拆分试剂

手性拆分（Chiral resolution），亦称光学拆分（Optical resolution），或外消旋体拆分。在立体化学中，用以分离外消旋化合物成为两个不同的镜像异构物的方法，为生产具有光学活性药物的重要工具。与不对称合成法比较，手性拆分的缺点为仅有50％的产率。有时在拆分的同时将不需要的对映异构体外消旋化，使其不断转化为需要的一个对映体，将拆分和外消旋化同时进行，从而使拆分的产率超过50％。这种方法称为动态动力学拆分。酮的烯醇化是常用的外消旋化反应。手性拆分的主要方法有：化学拆分法适用于含有易反应基团，而且反应后也容易再生出原来的对映体化合物的分子。最常见的易反应基团为酸碱基团，这是由于酸碱反应非常简便，生成的盐类比较容易结晶，拆分剂酸、碱（通常为天然存在的酸或生物碱）廉价易得或可方便回收，也比较容易制得旋光纯。常用的酸性拆分剂有：(+)-酒石酸、(+)-樟脑酸、(+)-樟脑-10-磺酸、L-(-)-苹果酸等；常用的碱性拆分剂有：(−)-马钱子碱、(−)-番木鳖碱、D-(−)-麻黄碱、(+)或(−)-α-苯乙胺等。对于需要拆分的醇类化合物，主要有三种方法：⑴ 用异氰酸酯转化为相应的非对映异构的氨基甲酸酯；⑵ 用手性酰氯或酸酐转化为酯；⑶ 用二酸或分子内酸酐转化为羧基酯，然后用光活性的碱拆分。对于需要拆分的醛、酮，一般通过用氨／胺转化为腙、缩氨脲、肼亚胺等非对映异构体的方法来进行拆分。化学拆分的方法也是由路易·巴斯德引入的。1853年他用这个方法，以(+)-辛可毒（cinchotoxine）为拆分剂，成功将外消旋酒石酸拆分为两个异构体。一个例子：药物度洛西汀（Duloxetine）的合成中就利用了化学拆分法：首先是将外消旋的羟基胺(1)溶于甲苯和甲醇中，加入光活性的(S)-扁桃酸(3)作拆分剂，这时(S)-构型羟基胺的胺氮原子会与扁桃酸形成不溶性的非对映异构盐，而(R)-构型的羟基胺则留在溶液中。滤去(S)-羟基胺形成的盐后，将滤渣用氢氧化钠处理，便得到(S)-羟基胺。留在溶液中的(R)-羟基胺可以在盐酸作用下发生差向异构化，转变为(S)-羟基胺，从而被沉淀、滤去、中和为纯的(S)-羟基胺，得以回收。这种方法即首段中介绍的动态动力学拆分法，也称RRR合成（Resolution 拆分，Racemisation 外消旋化，Recycle 回收）。