Akt/PKB信号通路

✍ dations ◷ 2025-06-08 11:37:00 #信号转导

Akt信号通路或者PI3K-Akt信号通路是促进响应胞外信号的信号转导途径。涉及到的核心蛋白是PI3K (磷脂酰肌醇 3-激酶) 和Akt(蛋白激酶B)。

一种生长因子的初始刺激引起细胞表面受体的活化和PI3K的磷酸化。 活化的PI3K进一步磷酸化细胞膜上的脂质,形成第二信使PIP3(磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸)。 Akt,一种丝氨酸/苏氨酸激酶,通过与这些磷脂酰肌醇的对接位点的相互作用被募集到细胞膜上。活化的Akt通过磷酸化一系列胞内蛋白介导下游响应,包括细胞存活,细胞生长,增殖,细胞迁移和血管形成。Akt信号通路在所有高等真核生物细胞内存在并且高度保守。

PI3K有很多种类别,不过只有第I类能够响应生长刺激而磷酸化脂质。I类的PI3K是异源二聚体,其亚基为p85(调控)与p110(催化)。这两个亚基是按照分子量命名的。

这一信号通路可以被很多信号所激活,包括激素,生长因子和胞外基质的成分。胞外的配体结合到细胞膜上的RTK之后,促进受体二聚化和胞内作用域酪氨酸残基上的交叉磷酸化。调控亚基p85通过SH2作用域结合到磷酸化的酪氨酸残基上。它会进而募集催化亚基p110以形成具有完全活性的PI3K。若不然,衔接分子Grb2结合到RTK的磷酸-YXN模体上并通过GAB支架蛋白募集p85。

p110亚基也可以不依赖于p85被募集。比如,Brb2也可以结合到Ras-GEF Sos1上,并且活化Ras。Ras-GTP进而结合PI3K的p110亚基。其他的衔接分子,比如IRS,也可以活化p110。

PI3K也可以通过G蛋白βγ二聚体被GPCR活化。另外,Gα亚基会活化Src依赖的整联蛋白,进而活化PI3K。

活化的PI3K催化磷酸基团到磷酸肌醇的肌醇环上的3'-OH位置的加成反应,反应有三种脂质产物, PI(3)P, PI(3,4)P2 和 PI(3,4,5)P3:

磷脂酰肌醇(PI) →3-磷酸磷脂酰肌醇(PI(4)P) →3,4-二磷酸磷脂酰肌醇(PI(4,5)P2) → 3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇。

这些磷酸化的脂质被锚定在细胞膜上,并且可以直接结合细胞内包含PH或FYVE结构域的蛋白。比如说,三磷酸形式 (PI(3,4,5)P3) 结合Akt和PDK1,这导致它们在细胞膜附近的积累。

Akt以非活化构象驻留在细胞质中,直到细胞被激活,Akt易位到细胞膜上Akt的PH作用域对于第二信使PI(3,4,5)P3相比其他的磷脂酰肌醇具有更高的亲和力。因此PI3K的活性对于Akt的易位的必要的。 与PI(3,4,5)P3的作用导致了构象改变以及磷酸化位点Thr308对激酶位点和C端的Ser473残基的暴露。PDK1在T308位点的磷酸化导致Akt被部分活化。完全的活化需要S473位点的磷酸化,它是由一系列蛋白,包括PDK2,ILK,mTORC 和 DNA-PK所催化的。 Ser473磷酸化的调节还没有被完全理解,但是可能也被Thr308磷酸化之后的子磷酸化所影响。刺激之后,PiP3上升,Akt活性通过丝氨酸/苏氨酸磷酸酶的去磷酸化所削弱。

尽管PI3K是Akt活化的主要模式,其他酪氨酸或者丝氨酸/苏氨酸激酶也可以在生长因子、免疫或者DNA损伤的作用下直接激活Akt。它们甚至可以在PI3K活性被抑制的情况下作用。另有研究显示Akt可以被热休克 或胞内钙浓度的增加所激活。

C端的富脯氨酸区域的相互作用。


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