无义介导的mRNA降解机制

✍ dations ◷ 2025-04-25 04:33:31 #无义介导的mRNA降解机制
无义介导的mRNA降解(英语:Nonsense-mediated mRNA Decay,常简写为NMD机制或NMD)是一种存在于所有真核生物中的遗传纠错机制(英语:MRNA surveillance)。这一机制透过降解含有提前终止密码子的异常mRNA转录子以减少基因表达上的错误。如果没有这一机制,这些异常的mRNA可能会翻译出有害的功能获得性或具有显性抑制效应(英语:Dominant negative mutation)的蛋白质,可能损害人体正常的生理机制。NMD机制在1979年几乎同时于人类和酵母菌细胞中发现,显现出这一机制在广泛种系间的保守性,体现了这一机制重要的生物学意义。无义突变导致了终止密码子的提前出现,使得正常的蛋白质合成提前终止,而丢失的氨基酸片段可能导致蛋白质失去功能。而细胞总是只含有极少量的带无义突变(英语:nonsense mutation)的等位基因所产生的mRNA这一异乎寻常的事实,促成了NMD机制的发现。NMD机制的发现是人类遗传学重要而崭新的突破, 这一机制可以限制异常蛋白的翻译表达,但是有时也会对特定的遗传突变产生不良后果。尽管大量NMD机制中的蛋白在物种间并不保守,但有3个NMD因子在NMD机制通路中处于保守的核心地位,包括酵母Saccharomyces cerevisiae中的UPF1(英语:UPF1)和UPF2(英语:UPF2)、人体中发现的UPF3(含UPF3A(英语:UPF3A)和UPF3B(英语:UPF3B))。这三者都是被称为上游移码蛋白(英语:up-frameshift proteins)的反式作用因子。在哺乳动物中,UPF2和UPF3为外显子连接复合体(英语:Exon junction complex)(英语:exon-exon junction complex)与在RNA剪接(英语:RNA Splicing)后mRNA连接的部分。其它诸如eIF4AIII、MLN51、Y14/MAGOH异质二聚体等蛋白也处于该结合处,并且参与了NMD机制。UPF1的磷酸化由SMG-1、SMG-5、SMG-6、SMG-7蛋白所控制。异常转录子的检出发生于mRNA的翻译期间。普遍认为,在翻译的第一轮,核糖体除去与mRNA接连的外显子-外显子连接复合体(英语:exon junction complex),若此后检出与mRNA接连的蛋白复合体,NMD机制就会被启动。发生无义突变后,如果外显子-外显子连接复合体位于终止密码子下游,过早停止的翻译就会导致该复合体无法被核糖体除去。翻译终止后,UPF1、SMG1和释放因子eRF1、eRF3在mRNA上形成复合体,如果这一复合体检出外显子-外显子连接复合体仍然留存在mRNA上,UPF1将和UPF2、UPF3接触使得UPF1磷酸化。在脊椎动物中,最后一个外显子-外显子连接复合体对于终止密码子的相对位置往往决定了NMD机制是否介入转录子与否:如果终止密码子在最后一个外显子-外显子连接复合体下游50核酸及以内,转录子仍会被正常翻译;但如果终止密码子在任意外显子-外显子连接复合体上游50核酸开外,转录子就会被NMD机制下调。磷酸化的UPF1随后接触SMG-5、SMG-6、SMG-7等蛋白,这些蛋白可以促进UPF1的去磷酸化。 SMG-7常常累积于处理小体中,处理小体是mRNA讲解的细胞质位点,故而SMG-7也被认为是终止效应器(英语:the terminating effector)。在酵母和人类细胞中,主要的mRNA降解通路都是通过核糖核酸外切酶XRN1降解后5′端帽的切除触发的,但亦有透过3’-5'的多腺苷酸化降解的。NMD机制不仅针对异常转录子,也可能针对含有3'端非翻译区内内含子的转录子,例如Arc蛋白(英语:ARC (protein))等;这也说明NMD机制可能与生理活动直接相关。尽管NMD机制可以减少无义密码子,但基因突变及其后果并不能完全避免。提前终止的无义密码子的翻译可以导致显性负性或者有害获得性功能突变。鉴于NMD机制对于基因表达有着包括阻止提前终止的无义密码子的翻译等广泛调节,故而其对表型的调节作用愈发显著。β地中海贫血(英语:Beta thalassemia)便是其中一例。该病为遗传病,由编码β球蛋白基因区域上游的突变造成。突变基因的杂合子只会产生极少量的突变β球蛋白mRNA;更加严重的中度地中海型贫血中,突变体的转录子产生了缩短的β链,从而引起杂合体中的严重病症。 类似情况发生于马凡氏综合征:该病由FBN1基因突变,而该突变引起突变型和野生型FBN基因异常的显性负性互动。

相关

  • 利巴韦林利巴韦林(英语:Ribavirin,俗称病毒唑),是一种抗病毒药,属合成核苷类药,1970年由ICN制药公司Joseph T. Witkowski合成。对许多DNA和RNA病毒有抑制作用,其机理尚不清楚。美国食品药物
  • 结核菌素试验结核菌素试验(也称为芒图试验、PPD试验)是一种诊断结核的工具。它是世界上两个主要结核菌素皮肤试验之一,在很大程度上取代了多种穿刺试验,如蒂内测试(Tine test)。 直到2005年, 英
  • 脊髓丘脑束脊髓丘脑束(spinothalamic tract),又称前外侧系统(anterolateral system)或腹外侧系统(ventrolateral system)属于感觉神经途径,负责将皮肤信息传回丘脑,丘脑的腹外侧核(英语:ventral p
  • 颈椎颈椎(cervical vertebrae)是脊椎的第一节。人类的颈椎位于颈部区域,一共有7块颈椎骨。第一节颈椎有一个特别的名称:寰椎(Atlas),取自希腊神话中背负着地球的泰坦巨神阿特拉斯。马的
  • 几率概率,旧称几率,又称机率、机会率或或然率,是数学概率论的基本概念,是一个在0到1之间的实数,是对随机事件发生之可能性的度量。概率常用来量化对于某些不确定命题的想法,命题一般会
  • 隐藻隐藻门是一大类的藻类,大都具有色素体,淡水中常见。细胞大小约为10-50微米,形状扁平,有两个稍微不等长的鞭毛。一个著名特征是有红藻寄生于其细胞中,形成一种内共生关系,并把藻胆
  • 卡尔斯巴德洞窟国家公园卡尔斯巴德洞窟国家公园(Carlsbad Caverns National Park)是美国的一座国家公园,位于新墨西哥州东南部。公园的特色为卡尔斯巴德洞窟。游客可以通过天然入口徒步进入,也可以通过
  • R. A. Fisher罗纳德·艾尔默·费希尔爵士,FRS(英语:Sir Ronald Aylmer Fisher,1890年2月17日-1962年7月29日,英语发音.mw-parser-output .IPA{font-family:"Charis SIL","Doulos SIL","Linux L
  • 昙石山遗址坐标:26°09′01″N 119°08′41″E / 26.15028°N 119.14472°E / 26.15028; 119.14472昙石山遗址位于中国福建省闽侯县甘蔗镇昙石村,地处闽江下游北岸,是新石器时代中晚期到
  • 怀雅逊大学怀雅逊大学,是加拿大一所公立大学,校址位于加拿大最大城市安大略省多伦多市中心。校名是以早年安大略省早期教育家 Egerton Ryerson(1803年-1882年)而命名。Egerton Ryerson在18