无义介导的mRNA降解机制

✍ dations ◷ 2025-09-02 22:14:04 #无义介导的mRNA降解机制
无义介导的mRNA降解(英语:Nonsense-mediated mRNA Decay,常简写为NMD机制或NMD)是一种存在于所有真核生物中的遗传纠错机制(英语:MRNA surveillance)。这一机制透过降解含有提前终止密码子的异常mRNA转录子以减少基因表达上的错误。如果没有这一机制,这些异常的mRNA可能会翻译出有害的功能获得性或具有显性抑制效应(英语:Dominant negative mutation)的蛋白质,可能损害人体正常的生理机制。NMD机制在1979年几乎同时于人类和酵母菌细胞中发现,显现出这一机制在广泛种系间的保守性,体现了这一机制重要的生物学意义。无义突变导致了终止密码子的提前出现,使得正常的蛋白质合成提前终止,而丢失的氨基酸片段可能导致蛋白质失去功能。而细胞总是只含有极少量的带无义突变(英语:nonsense mutation)的等位基因所产生的mRNA这一异乎寻常的事实,促成了NMD机制的发现。NMD机制的发现是人类遗传学重要而崭新的突破, 这一机制可以限制异常蛋白的翻译表达,但是有时也会对特定的遗传突变产生不良后果。尽管大量NMD机制中的蛋白在物种间并不保守,但有3个NMD因子在NMD机制通路中处于保守的核心地位,包括酵母Saccharomyces cerevisiae中的UPF1(英语:UPF1)和UPF2(英语:UPF2)、人体中发现的UPF3(含UPF3A(英语:UPF3A)和UPF3B(英语:UPF3B))。这三者都是被称为上游移码蛋白(英语:up-frameshift proteins)的反式作用因子。在哺乳动物中,UPF2和UPF3为外显子连接复合体(英语:Exon junction complex)(英语:exon-exon junction complex)与在RNA剪接(英语:RNA Splicing)后mRNA连接的部分。其它诸如eIF4AIII、MLN51、Y14/MAGOH异质二聚体等蛋白也处于该结合处,并且参与了NMD机制。UPF1的磷酸化由SMG-1、SMG-5、SMG-6、SMG-7蛋白所控制。异常转录子的检出发生于mRNA的翻译期间。普遍认为,在翻译的第一轮,核糖体除去与mRNA接连的外显子-外显子连接复合体(英语:exon junction complex),若此后检出与mRNA接连的蛋白复合体,NMD机制就会被启动。发生无义突变后,如果外显子-外显子连接复合体位于终止密码子下游,过早停止的翻译就会导致该复合体无法被核糖体除去。翻译终止后,UPF1、SMG1和释放因子eRF1、eRF3在mRNA上形成复合体,如果这一复合体检出外显子-外显子连接复合体仍然留存在mRNA上,UPF1将和UPF2、UPF3接触使得UPF1磷酸化。在脊椎动物中,最后一个外显子-外显子连接复合体对于终止密码子的相对位置往往决定了NMD机制是否介入转录子与否:如果终止密码子在最后一个外显子-外显子连接复合体下游50核酸及以内,转录子仍会被正常翻译;但如果终止密码子在任意外显子-外显子连接复合体上游50核酸开外,转录子就会被NMD机制下调。磷酸化的UPF1随后接触SMG-5、SMG-6、SMG-7等蛋白,这些蛋白可以促进UPF1的去磷酸化。 SMG-7常常累积于处理小体中,处理小体是mRNA讲解的细胞质位点,故而SMG-7也被认为是终止效应器(英语:the terminating effector)。在酵母和人类细胞中,主要的mRNA降解通路都是通过核糖核酸外切酶XRN1降解后5′端帽的切除触发的,但亦有透过3’-5'的多腺苷酸化降解的。NMD机制不仅针对异常转录子,也可能针对含有3'端非翻译区内内含子的转录子,例如Arc蛋白(英语:ARC (protein))等;这也说明NMD机制可能与生理活动直接相关。尽管NMD机制可以减少无义密码子,但基因突变及其后果并不能完全避免。提前终止的无义密码子的翻译可以导致显性负性或者有害获得性功能突变。鉴于NMD机制对于基因表达有着包括阻止提前终止的无义密码子的翻译等广泛调节,故而其对表型的调节作用愈发显著。β地中海贫血(英语:Beta thalassemia)便是其中一例。该病为遗传病,由编码β球蛋白基因区域上游的突变造成。突变基因的杂合子只会产生极少量的突变β球蛋白mRNA;更加严重的中度地中海型贫血中,突变体的转录子产生了缩短的β链,从而引起杂合体中的严重病症。 类似情况发生于马凡氏综合征:该病由FBN1基因突变,而该突变引起突变型和野生型FBN基因异常的显性负性互动。

相关

  • 血液检验项目血液检查(英语:Blood test),是指通过采血以获得受检者的血液,并利用其进行临床检查以获取受检者的健康状况。主要通过医检师进行检验。血液检查主要用于判断患者在一定时间内的身
  • 临床CT影像诊断计算机断层成像(Computed Tomography,简称CT),是一种影像诊断学的检查。这一技术曾被称为计算机轴向断层成像(Computed Axial Tomography)。X射线计算机断层成像(X-Ray Computed To
  • 毒液毒液(英语:venom)是一种由动物分泌出来的毒素,目的是对其他动物造成伤害。不同毒液造成的伤害也会不同;那些会致死的毒液通常会用半数致死量(LD50、LD50 或 LD-50)来测量其毒性。许
  • 开元音表内成对的元音分别为不圆唇/圆唇。开元音是一类将舌头尽可能放低、远离上颚的元音,故亦称低元音。世界上98%的语言都有开元音,除了少数语言如Hinónoʼeitíít(英语:Arapaho la
  • 劳工节美国的劳动节(英语:Labor Day)规定在每年九月的第一个星期一,是联邦的法定节假日,用以庆祝工人对经济和社会的贡献。对许多美国人来说劳动节的到来也意味着夏季的结束,同时也是举
  • 埃罗省埃罗省(法文:Hérault)是法国朗格多克-鲁西永-南部-比利牛斯大区所辖的省份,东邻地中海。该省编号为34。5个海外省及大区
  • 火上锅火上锅(法语:Pot-au-feu)是法国饮食文化中一种具有代表性的菜式,受不同阶层人民欢迎。大体上以一盘牛肉倒入用蔬菜及香草调味过的清汤,用微火长时间慢炖即可。该道菜有很多不同
  • 表面处理表面处理技术(Surface treatment)指的是通过对材料的表面进行改性或者涂覆一层其他材料实现对基底材料的保护。材料的损坏和失效大多是从表面破损开始的,因此针对材料的表面处
  • 肠癌肠癌是肠道的恶性肿瘤,它可能指:
  • 西兰大区西兰大区 (Region Sjælland)是丹麦五大区之一,2007年1月1日由原来的罗斯基勒郡、西西兰郡和斯托海峡郡合并而成。下分17市。面积7,273平方公里,2008年人口819,427人。首府索勒