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✍ dations ◷ 2025-04-04 11:42:11 #HIF
缺氧诱导因子(Hypoxia-inducible factors,HIFs)是一种在细胞环境中的转录因子,因氧含量而产生不同反应的,主要是在氧气减少或缺氧
的情况下活化。缺氧大部分需要氧气呼吸的物种,都拥有保守序列HIF-1。其转录都有严格的调控机制。HIF-1是由一个α亚基和一个β亚基组成的异源蛋白二聚体,而β亚基是一种芳香烃受体核转位子(英语:Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator)(ARNT) 。 HIF-1属于碱性螺旋-环-螺旋(bHLH)家族中的PER-ARNT-SIM(PAS)亚科。 α亚基和β亚基的结构类似,且都包含下列结构域:结构 / ECOD结构 / ECOD下列为人类的 HIF 家族:在细胞中,HIF信号级联反应会受到缺氧状态的影响。在缺氧状态下,通常会让细胞持续的细胞分化。然而,缺氧状态促进了血管新生,对于胚胎中的血管系统与癌症肿瘤来说非常重要。 伤口处的缺氧状态,也促进了角质细胞的移动与上皮组织的修护。在普遍情况下,HIF是发育的重要关键。在哺乳动物中,若缺少了HIF-1的基因,将导致胎儿死亡。HIF-1已经被证实,对于软骨细胞的存亡有重大的影响,他能使软骨细胞适应在骨骼间生长板的缺氧环境。缺氧诱导因子在人类的代谢调节中,属于一个核心角色。HIF中α亚基上的脯氨酸残会透过HIF脯氨酰羟化酶羟基化,而使其能被 VHL E3泛素连接酶辨识并泛素化,之后透过蛋白酶体使其被快速降解。这只会发生在含氧量正常的条件。但在缺氧条件下,HIF脯氨酰羟化酶会被抑制,因为它利用氧作为辅助基质。在琥珀酸去氢酶复合物中,电子转移的抑制是因为SDHB或SDHD基因的突变,其会导致琥珀的积聚,进而抑制HIF脯氨酰羟化酶的活性,稳定HIF-1,α,这被称为伪组织缺氧。HIF-1,当持续在缺氧条件下,正向调节多种基因以能再低含氧量的情况下生存。 HIF-1能调节的酵素包括糖解作用酶,使其能以不耗氧的方式合成三磷酸腺苷;还有血管内皮生长因子(VEGF),能促进血管新生。HIF-1的触发,是借由HIF-反应元件(HREs)结合到了启动子上的NCGTG序列。已有实验证明,肌A激酶锚定蛋白(mAKAP)组成的E3泛素连接酶能作用于HIF-1,影响其稳定性与定位,使其移动至细胞核中。 当 mAKAP 耗尽或因其他因素干扰 mAKAP 定位在细胞核(心肌细胞)周围区域时,会影响了HIF的稳定性,与其他和缺氧相关基因的转录活性。因此,将对氧气敏感的信号物件“区域化”,可能影响缺氧时反应的进行。在过去,与缺氧环境下HIF的调控机制资讯相较而言,含氧量正常时透过NF-κB介入的HIF调控机制和功能讯,尚处于不明确的状况。同样的,HIF-1α亚基的稳定性,在非缺氧环境下,其运作机制也是未知的。但近期指出,NF-κB(NF-κB)是HIF-1α在正常含氧量下的直接调节因子。以小干扰RNA作用在NF-κB上发现到,其会影响HIF-1α mRNA 的表现程度,因此证实了NF-κB能HIF-1α的表现。最后,当进行肿瘤坏死因子-α(TNAα)治疗时,NF-κB被大量诱导表现,HIF-1α表现程度也受到影响。HIF-1和HIF-2具有不同的生理作用。HIF-2用于调节成人体内的红血球生成素。最近,多种作用为选择性的HIF脯氨酰羟化酶的抑制剂已经被开发了。 其中最引人注目的包括FibroGen公司的化合物FG-2216和FG-4592,是两个以口服方式治疗的药物。借由抑制HIF脯氨酰羟化酶,使HIF-2α在肾的稳定性增加,这导致红血球生成素的生产的。这两种药物对II期临床试验已经成功了,但这些都在2007年5月暂停了,因为有试验参发生暴发性肝炎死亡。不过,目前还不清楚肝炎死亡是否是由FG-2216所引起的。在2008年年初,因美国FDA的审查和批准,解除临床试验的暂停。在其它情况中,并接续上面的治疗主题。最近的研究表明,在常氧状态下诱导HIF表现,可能造成含有慢性炎性成分的疾病。且已经表明,慢性炎症是自我延续的,并且是因为微环境的异常,而导致转录因子被异常活化的结果。发生在细胞中,生长因子、趋化因子、细胞因子和活性氧平衡的改变,反过提供生长的需要,造成癌症发生与转移。 最近发表的研究结果包含了许多病症,其中有NF-κB和HIF-1的失调,也有类风湿关节炎和癌症。因此,了解NF-κB和HIF两著之间的关系,将大大提高药物开发的发展。HIF的活性涉及到了血管新生,也造成肿瘤的生长,所以HIF的抑制剂,如异硫氰酸苯乙酯(Phenethyl isothiocyanate)和吖啶黄正在接受抗癌作用的测试。研究指出,在老鼠身上使用HIF脯氨酰羟化酶抑制剂,增强海马体记忆,也增加了红血球生成素的表现。
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