美国的大规模杀伤性武器在世界上居前列，与俄罗斯居伯仲之间，以公开资料论述美国核武器数量比俄国略高数枚居世界第一，若考量隐藏性武器则有可能居第二，但美国的科技实力和众多的航母与弹道导弹投射平台使其大规模杀伤性武器的威胁性居世界第一。
美国进攻性生物武器计划倡议者从总统富兰克林·罗斯福开始，1941年10月有可信的细菌战研究机构在几个地点开展过量产。一个生产工厂建在印第安纳州特雷霍特但美国透过各种文件表明官方立场是在第二次世界大战期间没有大规模生产工厂，因为二战中轴心国德日大量使用生物和化学战屠杀的印象深刻，也构成了同盟国的正义正当性，美国意图摆脱自己也使用同样武器的印象。
事实上更先进的生产设备在阿肯色州派恩布拉夫安装，1954年战后开始运转，马里兰州后来又增加一个生产设施以及作为研究所。美国一直至今21世纪都还有开发杀伤人员和反农作物生物武器的研究。一些部署系统也被开发，包括空中喷雾罐，喷雾罐，手榴弹，火箭弹头和集束炸弹，但美国未有官方承认量产或在战争中使用过。
早在1899年海牙公约之前美国就有使用化学毒气作战的经验，之后在第一次世界大战中美国又开始生产自己的化学武器。它生产了5,770万吨的毒气武器，其中包括光气1400吨，芥子气175万吨，占据该年代世界约4％的化学武器，真正使用于战场的总量中，美国制化武约有1% 。
尽管一战中美国实际上从未部署化学武器在前线（大部分状态是由法国，加拿大和英国使用美军提供的武器） ，但美国1919年初起在近俄亥俄州威洛比就已经有大型工厂，当时是每一天生产10吨，开始了大规模生产被称为路易氏剂改进的挥发剂气体，使用材料共计约150吨。当时这是不稳定的武器，它在潮湿的条件下会变质减低效用。但之后美国依然大规模投入化武研制，精进各种新型化学制剂测试，最终美军在越南战争时期通过除草作战方案 (Herbicidal warfare)与牧场手行动(Operation Ranch Hand)，执行落叶计划以对抗在丛林中的越共，而使用的落叶剂可使双子叶植物树叶掉落，也就是橙剂，于1962年至1971年的行动中用军机大量喷洒在越南土地上，至今战后多年依然造成当地生物毒性与畸形儿。
冷战结束后的1993年美国签署了《禁止化学武器公约》，声称于截止日期2007年4月前销毁所有化武。至90年代末根据化学武器公约美国开始消灭31100吨的化武，2012年官方公布已经销毁90%化武。但其违背公约一再申请拖延销毁化武，目前已申请至2023年。
第二次世界大战时为了因应纳粹德国可能比同盟国更早发展出核武器，美国在1940年代开始与英国和加拿大合作进行列为机密的曼哈顿计划。在1945年美国在三位一体核试之中成功按照核分裂构想来引爆第一枚核武器，1945年8月时更针对日本的广岛市和长崎市分别投下一枚原子弹，成为当前唯一一个曾经实际向敌对阵营使用核武器的国家，两次原子弹爆炸估计造成超过200,000名日本公民死亡、130,000多人受伤。这一时期的核武器重量大约有5公吨之谱。使得部队必须借由重型轰炸机才能将炸弹运往目标的上空投放。之后苏联也加紧开发自己的核武器计划，然而美国在1952年11月1日在埃内韦塔克环礁的常春藤麦克（Ivy Mike）核试验中成功引爆第一枚依照泰勒-乌拉姆设计方案设计的氢弹，进而成为世界上第一个发展出氢弹的国家。但由于在常春藤行动中所使用的氢弹是以液态氚方式储存而并无任何实用价值，一直到1954年美国才在布拉沃城堡核试验（Castle Bravo）中成功引爆可以投入战场使用的氢弹。
1950年代初期时，美国也已经开发出重量更轻、体积更小的小型炸弹，这使得美国得以借由一般的前线作战飞机作为核武器载具。之后包括搭载核弹头的弹道导弹、核炮弹以及核子地雷等也纷纷于美国陆军服役，而美国空军则是部署了面对空导弹以及空对空导弹作为因应，而美国海军和海军陆战队则是训练海豹部队执行小型核子水雷的特别任务。在整个冷战期间美国除了进行多达1,054多次的核试验外，也不断对自身的核武器进行现代化更新并扩大其库存量；其中在1966年时美国所拥有的核武器最高估计已经成倍增加到超过32,000枚之谱，这将当等于超过136万枚在1945年8月于广岛投下之原子弹的总威力。虽然在1962年11月准备签署《部分禁止核试验条约》时美国便舍弃过去在地面上进行核测试的方式，改以地下核试的方式来避免放射性落下灰的污染。1989年柏林墙倒塌后，美国的核弹头数量则降到22,217枚左右。到了1992年9月23日，已经签署《全面禁止核试验条约》的美国进行了最后一次的核武器试验；不过尽管在1999年10月13日时美国参议院拒绝批准了《全面禁止核试验条约》的内容，美国军方也开始改透过超级电脑进行多次的模拟测试来获取可能结果。
1990年代之后美国军方则将重点转向持续维护冷战时期的核武器储备并且实施严格管理，同时许多冷战时期建造的设施也纷纷停用或者是经历环境改造。其中由美国能源部负责核裂变武器材料以及相关武器的回收工程，并且将其发包给指定的私人公司进行。例如1980年时美国开始撤除冷战时期所开发出威力最大的B53核弹（B53 nuclear bomb），并且于1997年年时将所有同类型的炸弹全数退役并且进行拆解工作。但与此同时150枚经过现代化改装的B-61战术核子弹则自2011年开始在美国、欧洲和土耳其等地继续服役，并且计划在2018年时结束有关核武器的更新工程。而尽管在2003年时乔治·沃克·布希同意发展新一代掩体核炸弹（Nuclear bunker buster）等小型核武器的开发，但是在隔年则遭到美国国会删除部分研究预算。不过在2007年时，美国一方面依照LGM-30国民兵洲际弹道导弹（LGM-30 Minuteman）升级计划的内容重新制造新的核子弹头加以替换，另一方面则依照《新削减战略武器条约》的要求逐步减少国民兵洲际弹道导弹的库存量和部署系统。
根据统计在1940－1996年间美国至少投入86,300亿美元来进行有关核武器设计的研究，其中自1945年开始美国军方已经成功研发近100种不同类型的核武器，并且也持续研发出各式各样的核载具来投射核弹头。今日美国的核武器战备由美国军方负责制备、操作、维护、保管以及销毁，且透过分别在陆上发射的洲际弹道导弹、于空中投射的战略轰炸机以及海底袭击的弹道导弹潜艇架构出所谓的“战略铁三角”上。基本上核武器的战术运用美国国防部辖下的美国战略司令部（United States Strategic Command）负责管理、应用、策画以及培训，而实际上如果要投入核武器作战则必须要事先取得美国总统的授权。2002年时，美国和俄罗斯签署了《美俄裁减战略攻击武器条约》（Strategic Offensive Reductions Treaty）并且同意将核子弹头的库存减少至2,200枚以下。但是2003年时，美国则拒绝了俄罗斯提议将两国的核武军备减少至1,500枚的想法。2010年9月底时，美国五角大厦公开表示大约保留了5,113枚核弹头列为可以使用的状态，其中有1,968枚则是随时处于随时可以作战并且部署完毕的战略核弹头，此外这数字还不包括4,600枚已经除役并且准备拆除的核武器，这使得它成为世界上部署最多核武器的国家，甚至还比排名第二的俄罗斯多出300枚。
2010年的核武器使用报告中表示美国将把重心放在防止核恐怖主义和核扩散，持续减少核武器库存量的同时也会继续保有足够的武器量，一方面与其他核武大国保持战略平衡以阻止潜在的敌对势力，另一方面也呼应美国承诺保护同盟国家的主张，同时在内容中还提到美国可能会对不愿意遵守《不扩散核武器条约》的国家进行核武器打击。
