Lambert-Eaton 肌无力综合征

蓝伯－伊顿肌无力综合征（Lambert–Eaton myasthenic syndrome，简称LEMS）是一种会导致患者四肢无力的罕见自身免疫疾病。患者因体内产生特殊的自体抗体，对抗神经肌肉接点中突触前神经细胞的电压闸式钙离子通道（英语：Voltage-dependent calcium channel）和其他蛋白质。此病的盛行率约每百万人3.4人，约60%的患者本身患有癌症，最常见的为小细胞肺癌，因此LEMS常被视为是一种肿瘤伴随综合征（即因癌症而在身体其他部位造成的症状）。LEMS通常发生在40岁以上的族群，但事实上任何年龄都可能发生。诊断通常需要用肌电图（英语：electromyography）和血液检查确认，上述两种检查可以鉴别LEMS和重症肌无力（另一种自身免疫神经肌肉疾病）。如果患者的LEMS和癌症有关，直接治疗癌症通常能缓解LEMS的症状。其他常用的治疗方式有类固醇、硫唑嘌呤（可抑制免疫系统）、静脉注射免疫球蛋白（可与自身抗体竞争Fc受体）、吡啶斯的明（英语：pyridostigmine）和3,4-二氨基吡啶（英语：3,4-Diaminopyridine）（可强化神经肌肉间的传导），有时则必须用血浆置换术来移除自身抗体。LEMS造成的肌肉无力通常会影响到手与脚的近端肌肉（也就是靠近躯体的肌肉）；这和重症肌无力主要影响脚，而对手的影响较少不同。肢体无力会造成患者难以爬楼梯或从坐姿起身，借由体能锻炼通常能暂时缓解无力的问题。LEMS之肌肉无力在肌肉最大等长收缩后会有短暂的恢复，重症肌无力的肌力则不会短暂恢复。体温过高会使LEMS症状恶化。有些患者的延髓肌（即口腔和喉咙的肌肉）也会无力，眼框肌（英语：Muscles of orbit）无力则不常见，部分患者会有复视、眼睑下垂和吞咽困难等症状，但通常都会伴随下肢无力，这点也和眼部症状较早发生的重症肌无力不同。较严重的LEMS患者也可能发生呼吸肌（英语：Muscles of respiration）无力，也可能发生运动协调（共济失调）等问题。整体而言，重症肌无力之肌肉无力发展为头端向尾端（craniocaudal），LEMS则为尾端向头端发展。四分之三的LEMS患者也会有自主神经系统症状，患者可能会口干、便秘、视力模糊（英语：blurred vision）、汗液减少和姿位性低血压（站起身时血压迅速下降，可能导致昏厥），某些人会有味觉改变，男性则常见勃起异常。神经学检查（英语：neurological examination）中，部分患者肌力测试会呈现为正常的结果，严重度可能较预期的轻。重复测试的话，患者的肌力会逐渐改善，蓝伯征候（Lambert's sign）即是指患者重复抓握后握力变强的现象。患者在休息时的反射较弱，运动后则会增强，这也是LEMS的特征。病患的瞳孔反射则可能较为迟钝。单纯自身免疫类型和有肿瘤伴随综合征类型之LEMS有相似的症状，但前者较早发且神经症状的进程也较慢。和肺癌有关的LEMS患者最初通常没有明显和癌症有关的症状，咳嗽、咳血和体重下降等表现通常会更晚才发生。和癌症有关的LEMS可能较单纯自身免疫的LEMS还严重。LEMS常和肺癌有关（50–70%），特别是小细胞癌，在这种情况下LEMS被视为一种肿瘤伴随综合征。小细胞肺癌的患者中，约1–3%有LEMS，在此类患者中，LEMS常是肺癌第一个表现的症状，除此之外没有其他症状。LEMS也可能和自身免疫性疾病有关，例如活性不足的甲状腺机能低下症或1型糖尿病。重症肌无力也可能伴随肿瘤出现（特别是胸腺瘤（英语：thymoma）），无伴随肿瘤的重症肌无力患者和无伴随肿瘤的LEMS患者有相似的基因变异，HLA-DR3（英语：HLA-DR3）-B8（英语：HLA-B8）（一种HLA亚型）似乎和LEMS特别有关系。正常的神经肌肉传递由脊髓发出，神经冲动传递至神经元末梢的神经肌肉接点，突触前神经元的动作电位开启电压闸式钙离子通道（英语：voltage-gated calcium channels）（VGCC），使钙离子流入突触末梢，促使突触小泡向细胞膜融合。突触小泡中含有的乙酰胆碱释出至突触间隙，并与突触后肌肉细胞上之乙酰胆碱受体进而使肌肉收缩。在LEMS中，自身抗体结合到VGCC上（特别是P（英语：P-type calcium channel）/Q型（英语：Q-type calcium channel）电压闸式钙离子通道，神经肌肉接点中大于95%的VGCC属此类通道），因此能进入突触末梢的钙离子数量减少，释放到神经肌肉突触间隙的乙酰胆碱也因此减少，使得肌肉无法正常收缩。不仅骨骼肌，自主神经系统也需要依靠乙酰胆碱传递神经信息，这也是LEMS会出现自主神经症状的原因。此外，小脑中也有P/Q型电压闸式钙离子通道，因此说明了协调问题（共济失调）的成因。LEMS的自身抗体专一性的结合到VGCC上的第III结构域S5–S6键结胜肽（domain III S5–S6 linker peptide），该抗体也可能结合到其他种类的VGCC上。部分患者则有能结合到突触结合蛋白（英语：synaptotagmin）的抗体，这种蛋白质负责感知细胞内的钙离子浓度，调控突触囊泡与细胞膜的结合。 许多LEMS的患者（无论该患者有无抗VGCC抗体）体内都能侦测到抗M1型乙酰胆碱受体（英语：Muscarinic acetylcholine receptor M1）抗体，此类抗体会导致患者无法有效代偿突触末梢钙离子流入不足的问题。除了钙离子流入减少之外，LEMS的抗体也可能结合到突触滤泡的活化区（包括VGCC），干扰突触滤泡释出，这些异常的生理机制将使肌肉的收缩力下降。虽然钙离子流入减少，但重复刺激约10秒后仍能达到足够的钙离子数量，使肌肉的收缩力增加到正常强度，因此就能看到针极肌电图上的复合肌肉动作电位（英语：compound muscle action potential）在重复刺激后振幅会逐渐增加。和肺癌有关的LEMS也会有结合到钙离子通道的抗体，目前认为这些抗体原本是为了对抗肿瘤细胞而产生的，一些研究指出这些对癌症的免疫反应能压制癌细胞生长，并改善癌症的预后。LEMS的诊断需借助神经传导检查（NCS）和肌电图（英语：electromyography）（EMG），后者也是其他不明原因肌肉无力的标准检查。EMG的作法为将细针插入患部肌肉；NCS则是由电极贴片释出电位冲动刺激神经，并量测患部肌肉的反应。LEMS的患者在做NCS时，通常会先量测患部肌肉的复合运动动作电位（CMAPs），有时则会加做单纤维肌电图检查。LEMS患者的CMAPs振幅较低，但迟滞时间和传导速度正常。如果给予重复的电刺激（2 Hz），正常人的CMAP会因为运动终板的乙酰胆碱耗尽而振幅变小；但LEMS的患者，由于振幅减少的幅度比正常来得大，乙酰胆碱没有完全耗尽，持续一段时间后又能释出，振幅于是再次增加；然而即便如此，由于患者神经末梢的钙离子浓度不足，因此释出的乙酰胆碱仍不足以传递电讯号到肌肉，类似的情形也发生在重症肌无力当中。LEMS的患者在经过肌肉锻炼之后，CMAP的振幅会大幅增加（超过200%，常常更多），若给予快速脉冲波的电刺激（每秒20个脉冲，持续10秒）也会有这样的效果，这是因为高强度的刺激使钙离子得以流入神经末梢。在单纤维肌电图检查中，患者可能出现颤移（jitter）增加（在其他神经肌肉传导疾病中也可见到）和传导阻塞（blocking）等特色。为了排除其他肌肉疾病，医师可能会做血液检验，例如肌酸激酶上升可能表示肌肉发炎、甲状腺功能测试（英语：thyroid function test）异常可能为甲状腺毒性肌肉病变（英语：thyrotoxic myopathy）。以肌电图确诊的LEMS患者中，有85%能验出抗VGCC抗体。一旦确诊为LEMS，通常便会安排胸部计算机断层成像（CT）等检查来确认是否有肺癌，大约有50–60%的患者在被诊断为LEMS后，会立即诊断出肺癌，剩下的患者可能在之后才会发现，但通常在2-4年内，因此一般建议前两年每六个月做一次检查。虽然计算机断层成像通常足以诊断肺癌，但正子断层照影也可用于搜寻潜藏的肿瘤，特别是肺部肿瘤。如果LEMS是由潜在的癌症造成，直接治疗癌症通常能缓减相关症状，治疗一般会有化学疗法，在特定的情快下也会包含放射疗法。一些研究证据支持使用静脉注射免疫球蛋白（IVIG）来治疗LEMS，但相较于其他自身免疫疾病，免疫抑制对LEMS的效果较差。去氢皮质醇（Prednisolone，一种糖皮质醇或类固醇）也能抑制免疫反应，在达到疗效后则能使用非类固醇类的药物硫唑嘌呤替代。血浆置换（英语：Plasmapheresis）能移除血浆中的蛋白质（包括抗体）并以正常的血浆替代，因此能缓解急性发作的严重无力，但同样地，血浆置换对LEMS的效果比其他疾病（如重症肌无力）差，因此通常需要加上其他免疫抑制药物。另外有三种药物能改善LEMS的症状，即吡啶斯的明（英语：pyridostigmine）、3,4-二氨基吡啶（英语：3,4-Diaminopyridine）和胍，它们能改善神经肌肉的传导。3,4-二氨基吡啶为治疗中度以上LEMS的第一线药物，研究证据显示该药物能改善患者的肌力，该药可以游离碱或水溶性磷酸盐的形式使用，上述两者都会抑制电压闸式钾离子通道开启，而延迟神经末梢的再极化，因此能让更多钙离子累积在突触前的神经细胞内。吡啶斯的明则能减少突触间隙中乙酰胆碱的降解，因此能改善肌肉收缩的问题。胍则是一种较老的药物，能抑制电压闸式钾离子通道和增加乙酰胆碱释放，但因为肾毒性和骨髓抑制目前已不建议使用。4-氨基吡啶（dalfampridine）是一种和3,4-二氨基吡啶类似的物质，但由于会造成的副作用比3,4-二氨基吡啶多，目前也不建议使用。研究一致显示大约有50%的LEMS病例和恶性肿瘤相关，主要为小细胞肺癌；但在小细胞肺癌患者中，LEMS的发生率大约仅3%。目前LEMS真正的发生率仍未知，但较重症肌无力低。在荷兰的一项研究中，9年期间内170万居民中有220例重症肌无力和10例LEMS，相当于LEMS的发生率为0.48（每年每百万人）、盛行率为2.32（每百万人）。另一种和LEMS相关的肿瘤为淋巴瘤，特别是霍奇金淋巴瘤。同时患有LEMS和小细胞肺癌的病人中，约11%的患者亦有其他自身免疫疾病，例如第一型糖尿病或甲状腺疾病。LEMS主要发生于中年人，有时也会发生于青年或老年人身上，偶有儿童病例。1953年，伦敦圣托马斯医院的安德森医师等人发表了与LEMS相似的临床症状，这可能是LEMS的首次记述。但要到1956年，梅奥医院的蓝伯（Lambert）、伊顿（Earon）和路克（Rooke）才第一次详细描述了LEMS的临床症状和电生理特色。由于LEMS有时会和其他自身免疫疾病同时发生，因此1972年有人提出了假说认为LEMS也是一种自身免疫疾病，而其自身免疫的本质也在1980年代的研究得到确认，1990年代的研究指出它和P/Q型电压闸式钙离子通道的关联。