分子对接

✍ dations ◷ 2025-06-08 09:19:03 #计算化学

分子对接(macromolecular docking )是分子模拟的重要方法之一,其本质是两个或多个分子之间的识别过程,其过程涉及分子之间的空间匹配和能量匹配。分子对接方法在药物设计、材料设计等领域有广泛的应用。

分子对接这一想法的历史可以追溯到19世纪提出的受体学说,Fisher提出的受体学说认为,药物与体内的蛋白质大分子即受体会发生类似钥匙与锁的识别关系,这种识别关系主要依赖两者的空间匹配。随着受体学说的发展,人们对生理活性分子与生物分子的相互作用有了更加深刻的认识,从基于空间匹配的刚性模型逐渐发展成为基于空间匹配和能量匹配的柔性模型。模型的优化使通过计算模拟分子间相互作用的设想更容易实现。另一方面,计算机和计算科学的迅速发展又使得人们能够处理大量数据,这两方面的因素共同促成了分子对接方法的出现。

早期的分子对接方法用分子力学方法或者量子化学方法计算小分子之间分子识别,在一些分子模拟软件包中也含有分子对接的模块。但是由于算法和计算机处理能力的限制,早期的对接方法较难处理含有大分子的分子对接过程。

1995年由Accelrys公司开发的计算化学软件Affinity上市,这是第一个可以进行有大分子参与的商业化分子对接软件,此后,商业化和免费的分子对接软件层出不穷。现在应用中的分子对接软件涵盖了刚性对接、半柔性对接、柔性对接等各种对接方法,在能量优化方面则使用了人工神经网络、遗传算法、模拟退火、禁忌搜索、局部搜索等各种方法,目前的分子对接方法是研究小分子与大分子相互作用模式、生物大分子间识别、分子自组装、超分子结构等课题的常用方法之一。

分子对接方法的两大课题是分子之间的空间识别和能量识别。空间匹配是分子间发生相互作用的基础,能量匹配是分子间保持稳定结合的基础。对于几何匹配的计算,通常采用格点计算、片断生长等方法,能量计算则使用模拟退火、遗传算法等方法。

各种分子对接方法对体系均有一定的简化,根据简化的程度和方式,可以将分子对接方法分为三类。

刚性对接:刚性对接方法在计算过程中,参与对接的分子构像不发生变化,仅改变分子的空间位置与姿态,刚性对接方法的简化程度最高,计算量相对较小,适合于处理大分子之间的对接。


半柔性对接:半柔性对接方法允许对接过程中小分子构像发生一定程度的变化,但通常会固定大分子的构像,另外小分子构像的调整也可能受到一定程度的限制,如固定某些非关键部位的键长、键角等,半柔性对接方法兼顾计算量与模型的预测能力,是应用比较广泛的对接方法之一。

柔性对接:柔性对接方法在对接过程中允许研究体系的构像发生自由变化,由于变量随着体系的原子数呈几何级数增长,因此柔性对接方法的计算量非常大,消耗计算机时很多,适合精确考察分子间识别情况。

Dock是目前应用最广泛的分子对接软件之一,由Kuntz课题组开发。Dock应用半柔性对接方法,固定小分子的键长和键角,将小分子配体拆分成若干刚性片断,根据受体表面的几何性质,将小分子的刚性片断重新组合,进行构像搜索。在能量计算方面,Dock考虑了静电相互作用、范德华力等非键相互作用,在进行构像搜索的过程中搜索体系势能面。最终软件以能量评分和原子接触罚分之和作为对接结果的评价依据。

Autodock(英语:AutoDock)是另外一个应用广泛的分子对接程序,由Olson科研组开发。AutoDock应用半柔性对接方法,允许小分子的构像发生变化,以结合自由能作为评价对接结果的依据。自从AutoDock3.0版本以后,对能量的优化采用拉马克遗传算法(LGA),LGA将遗传算法与局部搜索方法相结合,以遗传算法迅速搜索势能面,用局部搜索方法对势能面进行精细的优化。

FlexX是德国国家信息技术研究中心生物信息学算法和科学计算研究室开发的分子对接软件,目前已经作为分子设计软件包BioSolveIT LeadIT的一个模块实现商业化。FlexX使用碎片生长的方法寻找最佳构像,根据对接自由能的数值选择最佳构像。FlexX程序对接速度快效率高,可以用于小分子数据库的虚拟筛选。

相关

  • 真染色质真染色质(英文:Euchromatin,又译同染色质或常染色质)是基因密度较高的染色质,多在细胞周期的S期进行复制,且通常具有转录活性,能够生产蛋白质。真染色质在真核生物与原核生物的细胞
  • 酰基.mw-parser-output ruby>rt,.mw-parser-output ruby>rtc{font-feature-settings:"ruby"1}.mw-parser-output ruby.large{font-size:250%}.mw-parser-output ruby.larger{fon
  • 纸莎草纸莎草(学名:Cyperus papyrus,英文名:Papyrus sedge),又称纸草(英语:Paper reed)、埃及莎草、埃及纸草、蒲草(Bulrush)、埃及蒲草、尼罗草(Nile grass)、印度丛草(Indian matting plant)。
  • 石钟慈石钟慈(1933年12月-),中国计算数学家,中国科学院院士。1933年12月生于宁波。1955年,毕业于复旦大学数学系。1956年,为中国首批赴苏联进修学者,攻读计算数学。1960年,回国,任职于中国科
  • 光离子化检测仪光离子化检测仪或PID是一种气态检测仪。光离子化检测仪是利用惰性气体真空放电现象所产生的紫外线 (VUV),使待测气体分子发生电离,并通过测量离子化后的气体所产生的电流强度,
  • 狄翁席琳·玛丽·克劳德特·迪翁,CC,OQ,ChLD(法语:Céline Marie Claudette Dion,魁北克法语:.mw-parser-output .IPA{font-family:"Charis SIL","Doulos SIL","Linux Libertine","Sego
  • 金海心金海心(朝鲜语:김해심,1978年10月30日-),中国朝鲜族女歌手。她主要用汉语演唱,也会用朝鲜语唱歌。出生于吉林省音乐家庭,5岁即开始学习钢琴和长笛。大学毕业。由于著名音乐人三宝的
  • 茶党茶党运动(英语:Tea Party movement,现代茶党名字来源于波士顿茶叶党(Boston Tea Party),亦有评论员将TEA引用为Taxed Enough Already的简写,意为“税已经收够了”),是一个于2009年初
  • 湖南历史旧石器时代,湖南地区已经有人类活动。常德地区有湖南最早的旧石器时代遗址,距今约40万年。位于株洲县城西南的三门镇燕子村六斗坡,出土石刮削器1件。六斗坡旧石器遗址距今约20
  • 月桂月桂(学名:),又称月桂树、桂冠树、甜月桂、月桂冠,是调味料月桂叶的来源。原产于地中海沿岸及小亚细亚一带灌木岩石区,现已遍布世界各地。叶片深绿色,椭圆形,革质,味苦,清香。干燥后,苦