Weinreb酮合成

✍ dations ◷ 2025-01-11 14:28:02 #Weinreb酮合成

Weinreb酮合成(英语:Weinreb ketone synthesis,温勒伯酮合成法)或称Weinreb-Nahm酮合成,是有机化学中一种构建碳-碳键的有机反应。它由Weinreb酰胺(-甲氧基--甲基酰胺,WAs)出发,经有机金属亲核试剂处理制备醛和酮。最初是由史蒂芬·M·温勒伯(英语:Steven M. Weinreb)和史蒂芬·纳姆于1981年发现的酮合成方法,最初的报道由两个亲核酰基取代反应组成:由酰氯与-二甲羟胺盐酸盐反应得到Weinreb酰胺,再使用有机金属试剂处理得即可。

Weinreb酮合成的特点在于,金属亲核试剂使用格氏试剂、有机锂试剂或磷叶立德时,可以成酮;使用过量的金属氢化物例如LAH或DIBAL,可以成醛;并且过量的金属试剂也不会使羰基被过度的还原为羟基。

以Weinreb-Nahm酰胺为原料的酮合成法被有机化学家们广泛使用,经常能发现含有此结构的天然产物,并能灵活地构建新的碳-碳键或是转化为其他官能团。此反应被用于许多合成中,例如大环内酯类免疫抑制剂Macrosphelide A和B、海洋天然产物大环内酯类Amphidinolide J和聚酮类抗生素Spirofungins A和B(见下文)。

Weinreb和Nahm提出了以下反应机理来解释Weinreb-Nahm酰胺所表现出的特性,他们认为反应是通过一个假想的四面体中间体进行的(A),该四面体由于甲氧基的螯合作用而稳定,以解释羰基没有被进一步加成的原因,四面体仅能在低温下存在,并在加入酸性水溶液后转变为醛或酮,过量的金属试剂也被淬灭。

此种螯合作用的机理虽然在当时就得到了学界的认可,但直至2006年才经光谱和动力学分析研究证实。

以Weinreb法合成醛酮有以下优点:

在使用强碱性或空间位阻大的亲核试剂时,可能发生Weinreb酰胺中N-O键断裂的现象,导致发生脱甲氧基放出甲醛的副反应。此外,脱甲氧基反应在WAs参与的过渡金属催化加氢反应中也见报道。非金属的电中性超电子给体利用单电子转移过程,也可通过自由基机理发生N-O键的断裂。

除上文所述的方法,Weinreb酰胺还可通过多种羧酸衍生物制备,如羧酸、酰氯、酯 ,所用试剂主要为有机铝试剂,如三甲基铝以及更加方便的二异丁基氢化铝等。格氏试剂与-二甲羟胺盐酸盐(MeO(Me)NH•HCl)再与酯或内酯反应,也可以得到Weinreb酰胺。

许多肽偶联试剂也用于从羧酸起始制备Weinreb酰胺,有多种碳二亚胺、1-羟基苯并三唑和三苯基膦为基底的偶联剂被专用于此合成目的。

史蒂芬·L·布赫瓦尔德(英语:Stephen L. Buchwald)报告了一种方便、直接的将芳基卤化物转化为芳基Weinreb酰胺的胺基羰基化反应(aminocarbonylation)。

标准的Weinreb酮合成允许分子中含有各种官能团,包括α-卤素、-保护的氨基酸、α,β-不饱和键、硅醚、各种内酯或内酰胺结构、磺酸酯或亚磺酸酯和膦酸酯 。亲核试剂最常用的是有机锂试剂和格氏试剂,主要是脂肪族、乙烯基、芳香基和炔基亲核体。

Weinreb-Nahm酰胺在复杂天然产物分子的合成中有重要应用,是许多碎片分子的重要偶联剂。下图中为大环内酯类分子Amphidinolide J、Macrosphelide A和B和聚酮类分子Spirofungins A和B在合成过程中涉及Weinreb酰胺的关键步。

当受底物中其他官能团的限制而无法使用金属氢化物或格氏试剂时,可以通过Wittig反应得到α,β-不饱和WAs,随后经酸性水溶液处理得到醛或酮。在实际应用中,有报道使用含叶立德Weinreb酰胺与单糖进行Wittig反应构建C-C键,再将修饰后的Weinreb酰胺与芳基格氏试剂反应,得到了具抗癌活性的二苯酮衍生物Phenstatin类似物。

Conrad等人开发了一种一锅法由芳卤合成α-氨基芳基酮的方法,该方法可以保留原始酰胺的手性 :

对多元Weinreb酰胺分子,能够作为合成CO2 和二酮的合成子 :

斯蒂芬·G·戴维斯(英语:Stephen G. Davies)设计了一种手性助剂,它是Weinreb酰胺的等价物,结合了Weinreb酰胺和Myers的伪麻黄碱手性助剂的功能性,可以进行高非对映选择性的烯醇烷基化反应,随后能裂解为相应的对映体醛或酮。

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