隗嚣出身陇右世族，在州郡为官，以通经学闻名陇上，国师刘歆举为国士。刘歆自杀后，隗嚣返乡。
更始元年七月（新地皇四年八月）王莽兵连败，隗嚣建复汉年号为号召，与兄隗义及上邽杨广、冀县周宗攻下平襄，杀镇戎郡大尹，以平陵县人方望为军师，趁势攻克雍州，杀州牧陈庆；攻克安定郡，杀大尹王向，即平阿侯王谭之子。
汉更始元年十月（新地皇四年十一月，复汉元年十月）王莽被杀。隗嚣分兵攻占陇西、武都、金城、武威、张掖、酒泉和敦煌七郡。汉更始二年（24年）隗嚣归顺更始帝，被封为右将军，至冬，隗崔与隗义叛更始帝，隗嚣遣将平之，因功封御史大夫。次年夏刘秀称帝，隗嚣劝更始帝东归光武帝。因更始帝不允而逃回天水郡，自称西州大将军。
隗嚣其人谦爱士卒，对昔年的布衣旧友也非常谦卑，并聘马援为绥德将军。建武二年（26年），大司徒邓禹屯云阳，西击赤眉军。裨将冯愔叛攻天水，隗嚣迎击之，大败冯愔于高平，缴获冯愔的辎重。之后隗嚣投靠光武帝，被封为西州大将军知凉州朔方诸军事；赤眉军攻陇之时，遣杨广击赤眉，赤眉败逃，又追击，败赤眉军于乌氏泾阳间。陈仓人吕鲔联合公孙述，率数万士卒侵犯三辅，隗嚣助征西大将军冯异击退之。
建武六年（30年）公孙述犯南郡，光武帝下诏隗嚣自天水伐蜀，隗嚣以“白水险阻，栈阁绝败”为由拒绝出兵。同年，光武帝出兵从陇道大举伐蜀，意在消灭隗嚣，隗嚣令部将王元据守陇坻，伐木塞道，终为光武帝大军攻破，隗嚣急忙上表谢罪，将责任下推，光武帝不予追究。建武七年（31年），隗嚣暗自归降蜀帝公孙述，被公孙述封为朔宁王。
建武八年（32年）春天，光武帝派来歙袭取了略阳（今甘肃秦安陇城镇），隗嚣派王元挡之，为汉光武帝联合河西的窦融所攻灭，隗嚣携家奔西城（今甘肃省礼县东北、天水市西南）杨广，光武帝处决了作为政治人质的隗嚣之子隗恂，派吴汉、岑彭包围西城，隗嚣为公孙述援军救出。
建武九年（33年），隗嚣忧愤而死，王元等立隗嚣少子隗纯为王，汉军来歙攻破洛门，隗纯投降，史称东汉平陇西之战。
一说秦州麦积山北，有隗嚣宫。
