Nusinersen

Nusinersen（商品名为Spinraza）是第一个用于治疗脊髓性肌肉萎缩症的药物。脊髓性肌肉萎缩症是一种罕见的神经退化性疾病，其病因是自双亲遗传了功能低落或没有功能的SMN基因，因此无法生产足够的SMN蛋白，患者的运动神经元（英语：motor neuron）会逐渐死亡，运动功能也会逐渐恶化，最严重者可能全身瘫痪而不能自主呼吸。Nusinersen是一种反义寡核苷酸药物，能够借着稳定SMN的信使核糖核酸来提升SMN蛋白的生产量。它能降低患者的死亡率以及因疾病失去呼吸功能的风险，并能改善患者的运动功能。2016年12月nusinersen在美国通过优先审查（英语：priority review）后取得上市许可（英语：marketing authorisation），稍后在欧洲联盟、加拿大、巴西、日本、韩国、新西兰等国也被核准为处方药。Nusinersen在美国与欧盟都被视为孤儿药。Nusinersen 因为其高昂的价格受到一些批评。基于成本考量，欧洲有部分国家虽然已经核准其上市，但目前并没有将其列为脊髓性肌肉萎缩症的常规治疗方法。Nusinersen可以治疗脊髓性肌肉萎缩症。给药方式为脊髓鞘内注射将药物送入中枢神经系统。临床试验中，nusinersen能够减缓脊髓性肌肉萎缩症的恶化。有51 %患有第一型脊髓性肌肉萎缩症（早发型）的受试者的运动功能在给药之后改善，另外相对于对照组，治疗组的死亡或依赖呼吸器的风险比也降低为0.53。症状较为轻微的第二型、第三型患者的临床试验当中也有57 %的患者在给药后运动功能有所进步。Nusinersen有引起不良反应的风险。最为常见的不良反应包括上呼吸道感染、肺炎、支气管炎、便秘等等。较严重的不良反应中发生率最高的是肺塌陷（英语：atelectasis）。在年纪稍大的受试者中，常见的不良反应则与腰椎穿刺相似，包括头痛、背痛等。另外，用药的病童的身高成长有可能会较正常儿童缓慢，目前的证据并不足以判断停药之后nusinersen造成的生长迟缓是否会复原。与其他的反义寡核苷酸类药物相似，nusinersen可能会影响肾功能，并可能会造成凝血功能异常。其他反义核苷酸类药物的试验中，受试者曾发生严重程度不一的肾功能异常，最严重的案例是可能致命的肾小球肾炎（英语：glomerulonephritis）。临床试验中使用nusinersen的受试者有33 %的尿蛋白异常上升。针对年纪较大的晚发性患者的试验中则有69 %的受试者发生尿蛋白异常，因此在开始治疗前及每次给药之前都需要检验尿蛋白读数，如果读数异常则需要进一步接受其他肾功能检查。在nusinersen的临床试验中，在治疗前原先血小板数量正常的受试者，在治疗后有11 %发生轻微的血小板低下（英语：thrombocytopenia），但血小板数量会在停药后自然恢复。由于nusinersen可能会影响对血小板数量及凝血功能，在治疗开始之前及治疗过程中均需要定期检验血小板数量及凝血功能。除此之外，患者可能会对nusinersen产生免疫反应，不过至2016年12月为止，尚没有证据说明针对nusinersen的免疫反应是否会影响治疗成效及安全。使用nusinersen的儿童及成年患者中曾发生数例常压性水脑症（英语：normal_pressure_hydrocephalus），但目前尚不清楚常压性水脑症的发生是否与nusinersen相关。脊髓性肌肉萎缩症的原因是自双亲遗传突变的SMN1基因（英语：SMN1），如果来自双亲的SMN1基因（英语：SMN1）都没有功能则会发病。SMN1基因记录着SMN蛋白（英语：survival motor neuron）的资讯。生物体的发育与生存都需要SMN蛋白，因此完全失去SMN蛋白的生物会在胚胎发育的早期死亡。人类的基因中有两个能合成SMN蛋白的旁系同源基因：SMN1与SMN2，因此失去SMN1基因的患者尚能由SMN2基因合成SMN蛋白而得以存活。SMN1基因与SMN2基因虽然带有相同资讯，但SMN2基因在RNA剪接时容易形成截断而不完整的短信使核糖核酸，这使得SMN2转译产生正常的SMN蛋白的效率较低。因此脊髓性肌肉萎缩症患者虽然有SMN2基因提供SMN蛋白，但体内的有效SMN蛋白量仍比健康人低。Nusinersen会以碱基配对的方式与未剪接的SMN2核糖核酸结合，并与剪接蛋白竞争结合位。这会改变SMN2信使核糖核酸的RNA剪接模式，并降低它在剪接中被截断的机会，借此来增加中枢神经系统中正常的SMN蛋白的量。Nusinersen除分布于中枢神经系统内，也会散布至肌肉、肝脏、以及肾脏等周边组织。Nusinersen在脑脊液中之半衰期估计为135－177天；在血浆中之半衰期则为63－87天。Nusinersen会被外切酶（3'或5'端）水解而代谢，并不经CYP450族酵素分解代谢。Nusinersen及其代谢产物主要的排除途径可能为尿液。Nusinersen属于反义寡核苷酸类药物。由于体内环境有大量的核糖核酸酶存在，寡核苷酸一旦进入体内就会被快速分解。Nusinersen的呋喃核糖基环上的2-羟基（英语：2'-hydroxyl group）被2-氧-2-甲氧乙基（英语：2-O-2-methyoxymethyl group）所取代，这个修饰使它在体内较为稳定，不容易被核酸酶分解而容易达到治疗所需的有效浓度。此外其磷酸二酯键也被硫代磷酸酯键取代，硫代磷酸酯键同样使反义寡核苷酸不易被分解，且仍能保持其碱基配对的功能。SMN1基因与SMN2基因在剪接上的差异在二十一世纪初期受到研究者的重视，在相关研究当中发现SMN核糖核酸上有许多短核酸序列在剪接上扮演重要的角色。2006年，马萨诸塞大学医学院（英语：University_of_Massachusetts_Medical_School）的Singh团队在CureSMA的经费支持下，发现一个序列对SMN2核糖核酸被截断有重要影响，并将其命名为内含子剪接抑制位N1（英语：intronic splicing silencer N1 (ISS-N1)）。在此同时冷泉港实验室的Adrian Krainer（英语：Adrian_R._Krainer）团队正与Ionis制药（原Isis制药）（英语：Ionis Pharmaceuticals）合作寻找以反义寡核苷酸改变SMN核糖核酸含量的可能性。这个研究发现了数个能提高SMN信使核糖核酸的反义寡核苷酸，而这些反义寡核苷酸当中效果最好的一个，其目标序列正是内含子剪接抑制位N1，这个反义寡核苷酸成为了后来的nusinersen。Krainer团队与Ionis制药继续合作，并在动物身上试验nusinersen的治疗效果，并发现它能延长患病小鼠的寿命达七倍，其他的动物实验也看到类似的治疗效果。Biogen在 2015 年以七千五百万美元的授权费自Ionis制药取得nusinersen的独家授权。授权条款中后续的里程碑款项最高为一亿五千万美元，超出里程碑的部分则需付出分层的专利使用费，Biogen也需要负担此后的开发与行销费用。由于nusinersen在第三期临床试验表现良好，且考虑当时尚没有方法能治疗脊髓性肌肉萎缩症，nusinersen在 2016 年 11 月开始的新药审查（英语：new drug application）符合美国食品药物监督管理局的优先审理（英语：Priority review）条件。欧洲药品管理局也在同期接受其审查申请。美国食品药物监督管理局在2016年12月核准nusinersen用于治疗脊髓性肌肉萎缩症，欧洲药品管理局也在稍后的2017年5月核准，nusinersen正式成为第一个治疗脊髓性肌肉萎缩症的药物。Nusinersen接下来在各国陆续被核准：加拿大（2017年7月）、日本（2017年7月）、巴西（2017年8月）、瑞士（2017年9月）、韩国（2018年1月）、、以及新西兰（2018年8月）。Nusinersen的建议售价是一剂125,000美元，治疗的总和花费在第一年为750,000美元，接下来每年为375,000美元。纽约时报的报导中指出nusinersen“是世界上最昂贵的药物之一。”2017年10月，丹麦当局以nusinersen的价格相对于治疗效果而言昂贵到不合理的程度为理由拒绝将nusinersen列为脊髓性肌肉萎缩症的常规疗法，并建议nusinersen只应使用在部分的第一型脊髓性肌肉萎缩症患者（早发型）。挪威当局在 2017年10月以“过高的定价并不道德”为理由拒绝给付nusinersen，但稍后在2018年2月开始给付18岁以下患者的用药。负责英格兰及威尔士地区公共卫生政策成本效益分析的英国国家健康与照顾卓越研究院（英语：National Institute for Health and Care Excellence）在 2018 年 8 月的报告中以成本考量为由不建议公立的医疗院所使用nusinersen治疗脊髓性肌肉萎缩症患者，当地的病患权益促进组织则对国家健康与照顾卓越研究院的态度表达强烈不满，并表示将持续施压争取。