interleukin 10

n/an/an/an/an/an/an/an/an/an/a白细胞介素-10（Interleukin 10，IL-10，白介素-10），也称为人细胞因子合成抑制因子（cytokine synthesis inhibitory factor，CSIF），是一种抗炎症细胞。在人类中，IL-10 由 IL10 基因编码。 IL-10信号通过一个由两个IL-10受体1，和两个IL-10受体2 蛋白组成的受体复合物传递。 因此，功能受体由4个IL-10受体分子组成。 IL-10 通过 JAK1 和 Tyk2 分别磷酸化 IL-10 受体1、IL-10 受体2的胞质尾端，来诱导STAT3信号传递。IL-10蛋白是同型二聚体，每个亚基的长度均为178个 氨基酸 。IL-10 被归为2类细胞因子——包括 IL-19、IL-20、IL-22、IL-24 (Mda-7)、IL-26和 I型干扰素（IFN-α, -β, -ε, -κ, -ω），II型（IFN-γ），III型（IFN-λ， 也称为 IL-28A，IL-28B，和 IL-29）。在人类中，IL-10由IL10基因编码，该基因位于1号染色体上 ，包含5 个外显子 ，主要由单核细胞产生，并在较小程度上由淋巴细胞产生 ，即II型T辅助细胞 （ T H 2）， 肥大细胞 ，CD4 + CD25 + Foxp3 + 调节性T细胞 ，以及激活的T细胞和B细胞的某些子集。 在这些细胞中触发PD-1后，单核细胞可以产生IL-10。 IL-10上调也由GPCR介导，例如β-2肾上腺素 和2型大麻素 受体。 IL-10的表达在未经刺激的组织中极少，似乎需要由共生或病原菌触发。 IL-10表达在转录和转录后水平受到严格调节。 刺激TLR或Fc受体途径后，在单核细胞中观察到广泛的IL-10基因座重塑。 IL-10诱导涉及ERK1 / 2， p38和NF-κB信号传导，以及通过转录因子NF-κB和AP-1的启动子结合而引起的转录激活。 IL-10可能通过负反馈回路自动调节其表达，该回路涉及IL-10受体的自分泌刺激和p38信号通路的抑制。 此外，IL-10的表达在转录后水平受到广泛调控，这可能涉及通过富含AU的元件和诸如let-7 或miR-106的microRNA控制mRNA的稳定性。IL-10 是一种在免疫调节和炎症中具有多效性的细胞因子。 它下调了巨噬细胞上Th1细胞因子、MHC-II类抗原、共刺激分子的表达。 它还增强了B细胞的生存、增殖和产生抗体的能力。IL-10 可以阻断 NF-kB 活动，并参与JAK-STAT信号转导通路的调节。IL-10发现与1991年，最初报道其抑制细胞分泌、抗原呈递和CD4+细胞激活。 进一步的研究表明，IL-10 主要抑制脂多糖(LPS) 和细菌产物介导的促炎性细胞因子TNFα, IL-1β, IL-12, and IFNγ的分泌，这些细胞因子由 Toll样受体（TLR）触发的骨髓细胞谱系分泌。随着时间的流逝，IL-10功能的细微差别出现了，因为已证明对荷瘤小鼠的治疗可抑制肿瘤转移。 多个实验室的进一步研究已经产生了进一步支持IL-10在免疫神经学背景下的免疫刺激能力的数据。 从IL-10转基因小鼠中转染的肿瘤细胞系 中表达IL-10或用IL-10给药可控制原发性肿瘤生长并降低转移负担。 最近，聚乙二醇化重组鼠IL-10（PEG-rMuIL-10）已显示出诱导IFNγ和CD8 + T细胞依赖性抗肿瘤免疫力。 更具体地，已显示PEG化的重组人IL-10（PEG-rHuIL-10）增强细胞毒性分子粒酶B和穿孔素的CD8 + T细胞分泌，并增强T细胞受体依赖性IFNγ的分泌。对小鼠的研究表明， 肥大细胞也产生IL-10，抵消了这些细胞在变态反应部位的炎症作用。IL-10能够抑制由巨噬细胞和Th1T细胞等细胞产生的促炎细胞因子如IFN-γ ， IL-2 ， IL-3 ， TNFα和GM-CSF的合成 。 它也显示出抑制抗原呈递细胞的抗原呈递能力的强大能力。但是，它也对某些T细胞（Th2）和肥大细胞具有刺激性，并刺激B细胞成熟和抗体产生。IL-10检查环氧合酶Cyclo-oxygenase-2（COX-2）的可诱导形式。 缺乏IL-10已被证明可导致COX激活并导致血栓烷受体激活，从而引起小鼠血管内皮和心脏功能障碍。 白介素10基因敲除脆弱的小鼠会随着年龄的增长而出现心脏和血管功能障碍。IL-10与肌动蛋白有关 ，因为运动会引起IL-1ra，IL-10和sTNF-R的循环水平增加，这表明体育锻炼可促进抗炎细胞因子的形成。与健康个体相比，在诊断为多发性硬化症的个体中观察到较低水平的IL-10。 由于IL-10水平的降低， TNFα水平不能得到有效调节，因为IL-10可以调节TNF-α转化酶。 结果，TNFα水平升高并导致炎症。 TNFα本身通过TNF受体1诱导少突胶质细胞脱髓鞘，而慢性炎症与神经元脱髓鞘有关。在黑素瘤细胞系中，IL-10调节NKG2D配体的表面表达。在小鼠中进行的基因敲除研究表明，这种细胞因子在肠道中是必需的免疫调节剂。的确， 克罗恩氏病患者对用重组白介素10产生细菌的治疗反应良好，证明了IL-10对抵消人体过度活跃的免疫反应的重要性。根据数据，在临床试验中，数千名患有各种自身免疫性疾病的患者接受了重组人IL-10（rHuIL-10）的治疗。 与预期相反，rHuIL-10治疗并未对克罗恩病患者的疾病产生重大影响。 或类风湿关节炎。 rHuIL-10治疗最初在牛皮癣中显示出有希望的临床数据。 但在一项随机，双盲，安慰剂对照的II期临床试验中未能达到临床意义。 对rHuIL-10在人类中作用的进一步研究表明，rHuIL-10除了抑制炎症外，还能够发挥促炎作用。除这些数据外，目前正在进行一项I期免疫科学临床试验，以评估PEG化重组人IL-10（PEG-rHuIL-10，AM0010）的治疗能力。 与临床前免疫免疫学数据一致，研究者报告了实质性的抗肿瘤功效。 相反于所报告的在体外和体内产生的IL-10的免疫抑制作用， 治疗癌症患者的PEG-重组人白介-10引发的剂量滴定感应的免疫刺激细胞因子IFNγ，IL-18，IL-7，GM-CSF和IL-4的表达。 此外，接受治疗的患者的外周CD8 + T细胞表达激活标记，例如程序性死亡1（PD1）+，淋巴细胞激活基因3（LAG3）+和Fas配体（FasL）升高，血清TGFβ降低，其折叠倍数增加。 这些发现与使用PEG-rMuIL-10的已发表的临床前免疫科学报告 以及以前用rHuIL-10治疗人类的发现一致。 这些数据表明，尽管IL-10可以在细菌产物刺激的髓样细胞中发挥免疫抑制作用，但对人的rHuIL-10 / PEG-rHuIL-10治疗主要是免疫刺激。 截至2018年 (2018-Missing required parameter 1=month!) AM0010（又名pegilodecakin ） 正在进行3期临床试验。已经证明IL-10与白介素10受体α亚基 相互作用 。IL-10受体复合物也需要IL10R2链来启动信号传导。 这种配体-受体的组合存在于鸟类和青蛙中，也可能存在于骨鱼类中。