西咪替丁

西咪替丁（INN：cimetidine），也称甲氰咪胍、西米替丁或希美得定，商品名称为泰胃美（Tagamet），是一种组胺H2受体阻抗剂，主要用于抑制胃酸的分泌，并用于治疗胃灼热和消化道溃疡。在英国，西咪替丁可以作为非处方药出售给公众（以2周的用量为限），用于16岁以上的成人和儿童短期舒缓胃痛、消化不良、胃酸过多的症状（每次最大用量为200毫克；每天不可用多于800毫克），或用于预防夜间胃灼热（每晚用量100毫克）。自从雷尼替丁、法莫替丁等第二代H2受体阻抗剂面世以来，药物相互作用和副作用相对较大的西咪替丁的使用量已有所减少。西咪替丁在1971年首次发现，并在1977年投入市场。西咪替丁在1976年批准在英国上市，并在1979年由美国食品药品监督管理局批准在美国作为处方药出售。西咪替丁主要用于抑制胃酸分泌，并用于治疗胃灼热和消化道溃疡。有些证据表示西咪替丁可能对治疗寻常疣有效；但在更严格的双盲临床试验中，西咪替丁并不比安慰剂有效。有暂定证据支持西咪替丁作为附加治疗对治疗大肠癌有效。西咪替丁能抑制ALA合成酶（英语：Aminolevulinic_acid_synthase）的活性，因此，西咪替丁在预防和治疗紫质症的急性病发中可能有某些价值。西咪替丁的已知副作用包括轻微和短暂的腹泻、皮疹、头晕、疲劳、便秘和肌肉疼痛。有报告指老年人服用后可能发生谵妄。由于其激素作用，西咪替丁在长期治疗期间罕见地导致男性性功能障碍，包括性欲减退、勃起功能障碍以及男性乳房发育症（0.1-0.2％）。间质性肾炎、荨麻疹、血管性水肿也可能罕见地发生。西咪替丁也与短暂氨基转移酶活动上升有关，但肝中毒（英语：Hepatotoxicity）是罕见的。西咪替丁似乎在过量服用时相对安全，即使服用过量（例如20克）也不会产生任何症状。由于西咪替丁对细胞色素P450酶的非选择性抑制，它具有许多药物相互作用。示例包括：西咪替丁作为抗酸药的机理是作为组胺H2受体的拮抗剂。它以42nM的Kd结合H2受体。西咪替丁是某些细胞色素P450酶的有效抑制剂，其中包括CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1（英语：CYP2E1）和CYP3A4。西咪替丁似乎主要是CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4的中度抑制剂。这是值得注意的，因为这三种CYP450同工酶参与CYP450介导的生物转化作用。然而，CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4也牵涉在许多常用药物的氧化代谢中。因此西咪替丁与其他药物一起服用时，可能会产生许多药物相互作用。西咪替丁已知是几种CYP450酶的可逆性和竞争性抑制剂，也是CYP2D6的自杀型抑制剂（英语：Suicide inhibition），可造成不可逆的抑制。西咪替丁咪唑环的氮原子能直接与活性位点的络合血红素铁结合，从而可逆地抑制CYP450酶，阻断其他药物的氧化。已知高剂量西咪替丁具有弱的抗雄激素活性。它作为受体拮抗剂，可以直接和竞争性地结合雄激素受体，以阻断睾酮与二氢睾酮等雄激素的作用。然而西咪替丁对雄激素受体的亲和力非常弱。根据一项研究所示，它对人雄激素受体的亲和力仅有人工合成同化激素甲基群勃龙（英语：metribolone）的0.00084%。无论如何，在足够高的剂量下，西咪替丁在动物体内表现出微弱但显著的抗雄激素作用，包括大鼠腹侧前列腺和小鼠肾脏的抗雄激素作用；大鼠上如前列腺和精囊等雄性附属腺体（英语：male accessory glands）质量减少；和雄性大鼠中促性腺激素（英语：Gonadotropin）水平升高（由于雄激素对HPG轴的负反馈减少）。除了雄激素受体拮抗作用外，已知西咪替丁能通过抑制参与雌二醇代谢失活的CYP450酶，从而抑制雌二醇的2-羟基化，导致雌激素水平增加。有报告指，西咪替丁可以减少睾酮合成，并增加催乳素水平，这可能是雌激素水平上升的继发性因素。在用于治疗的浓度下，西咪替丁对男性的循环内睾酮浓度没有影响或仅有轻微上升，睾酮水平的增加可能是因为雄激素受体拮抗作用，造成HPG轴（英语：Hypothalamic–pituitary–gonadal axis）上的负反馈机制的丧失。在典型用于治疗消化性溃疡的临床剂量下，西咪替丁所引致的男性乳房发育症的发生率低于1%。在一项对超过9,000名服用西咪替丁的患者进行的调查中，男性乳房发育症是最常见的内分泌相关副作用，但仅有0.2%的患者报告自己受该副作用影响。但在用于治疗佐埃二氏症（英语：Zollinger–Ellison_syndrome）的高剂量时，西咪替丁可能有更高的男性乳房发育症发病率。在一项小型研究中，在25名接受每天1600mg西咪替丁治疗的男性十二指肠溃疡患者中，他们的男性乳房发育症发病率为20%。症状在治疗4个月后出现，并在停用西咪替丁后一个月内消退。在另一项小型研究中，在接受过西咪替丁治疗的22名男性中，有60%病人患有由西咪替丁引起的乳房病变和勃起功能障碍。当病人转用雷尼替丁时，这些不良反应都得到彻底解决。对包含超过80,000名男性的英国全科医学研究数据库（英语：Clinical Practice Research Datalink#General Practice Research Database）进行的一项研究发现，与非使用者相比，西咪替丁使用者中男性乳房发育症的相对风险为7.2；而在服用西咪替丁大于或等于1,000毫克的男性当中，男性乳房发育症的风险是非使用者的40倍以上。病人在连续用药后7至12个月期间风险最高。与西咪替丁相关的男性乳房发育症可归因于乳房组织中雄激素受体的拮抗，导致雌激素在乳房组织中的作用不受雄激素的影响，虽然因代谢遭抑制而增加的雌激素水平也是可能的机制。在一些研究中，西咪替丁还与男性的少精子症（英语：Oligospermia）和性功能障碍有关。由于西咪替丁对雄激素受体的拮抗非常弱，西咪替丁在治疗女性多毛症和雄激素过多症（英语：Hyperandrogenism）等雄激素相关病症（英语：Androgen-dependent_condition）的效果并不佳。因此西咪替丁并不适合用于治疗此等病症。无论给药途径为何，西咪替丁都能被迅速吸收。西咪替丁的口服生物利用度是60％至70％。 口服西咪替丁可在30分钟后起效，并在1至3小时内达到浓度高峰。西咪替丁能在体内所有组织广泛分布。它能够穿过血脑屏障并且可以在中枢神经系统产生作用（例如：头痛、头晕、嗜睡）。西咪替丁的分布体积在成人中为0.8L/ kg，而在儿童中为1.2至2.1L/kg。西咪替丁的血浆蛋白结合度为13％至25％，但据说没有药理学意义。西咪替丁的代谢相对较少，有56％至85％的西咪替丁会在服用后不变地排泄出来。它在肝脏中代谢为西咪替丁亚砜、羟基西咪替丁和鸟嘌呤脲基西咪替丁。而西咪替丁的主要代谢产物是亚砜，约占排泄物质的30％。西咪替丁能被迅速消除，消除半衰期为123分钟，并主要从尿液中排泄出来。西咪替丁的作用时间为4至8小时。虽然只被FDA批准用于抑制胃酸分泌，西咪替丁已被提倡用于许多的皮肤病中。西咪替丁是典型的组胺H2受体阻抗剂，并且是其他H2受体阻抗剂的原型。西咪替丁是由詹姆士·W·布拉克、C. Robin Ganellin（英语：C. Robin Ganellin）等人在现为葛兰素史克的SK&F实验室的研发成果。这是使用理性药物设计方法发现的首批药物。詹姆士·W·布拉克爵士因发现普萘洛尔与西咪替丁而获得1988年的诺贝尔生理学或医学奖。早在1964年，人们就知道组织胺会促进胃酸的分泌，但传统的抗组织胺药物对胃酸分泌没有影响。SK&F的科学家因而假设有两个组织胺受体的存在。H1是传统的组织胺受体；H2为刺激胃酸分泌的组织胺受体。SK&F团队用组织胺的结构进行一系列的设计。合成了数百个修饰过的化合物，试图阻断这个完全未知的H2受体上。第一个突破是Nα-脒基组胺，为不完全的H2受体阻抗剂。而后又根据此物重新定义受体且合成出布立马胺（英语：burimamide），比Nα-脒基组胺强100倍且是一个H2受体的竞争性拮抗剂，从此证实了H2受体的存在。布立马胺（英语：burimamide）在口服给药时仍然不够有效，因此基于改变化合物的pKa而进一步改变结构，并发现了Metiamide（英语：Metiamide）。虽然Metiamide有效，但它的肾毒性和粒细胞缺乏症这项副作用却令人不可接受。由于Metiamide的毒性来自硫脲基团，他们又研究了胍类似物，最终发现西咪替丁。西咪替丁于1972年合成，并于1973年通过了毒理学评估。西咪替丁于1976年首次在英国上市，1977年8月在美国上市；因此，从开始研发H2受体阻抗剂起，就花了12年才开始商业化。到1979年，西咪替丁已在100多个国家上市，成为美国，加拿大和其他几个国家最畅销的处方药。1997年11月，美国化学学会和英国皇家化学学会在英国哈洛的SmithKline Beecham研究设施揭幕仪式上，将西咪替丁的成功研发称为药物史上重要的一页，并将其归为其中一项国际化学史里程碑（International Historic Chemical Landmark）。西咪替丁的商品名称Tagamet是antagonist和cimetidine两词的混成词。在西咪替丁引入美国市场后，又有雷尼替丁和法莫替丁这两种H2受体阻抗剂被批准。西咪替丁成为有史以来第一种每年销售额超过10亿美元的药物。在2012年，葛兰素史克向Prestige Brands（英语：Prestige Brands）出售Tagamet和其他16个品牌。西咪替丁现已在很大程度上被质子泵抑制剂所取代；但在许多国家，西咪替丁都可以作为治疗胃灼热的非处方药使用。注意：此处包括了那些只有微弱男性化效应（或抗男性化（如氧雄龙））的蛋白同化甾类（因为它们合成代谢效应也是通过激活雄激素受体而是显得）。Note: 21-Hydroxylase inhibitors may also affect androgen levels as they prevent metabolism of androgen steroid precursors.