生物正交化学

✍ dations ◷ 2025-04-04 11:20:14 #生物正交化学

生物正交化学(英语:Bioorthogonal chemistry)指能够在生物系统中发生而且不干扰内源性生物化学过程的化学反应。 该术语是由美国化学家卡罗琳·贝尔托西于2003年创造的反应。生物正交反应使得对生物体内的生物分子(如糖类、蛋白质和脂类等)的实时研究成为可能。在目前,已发展了大量满足生物正交性的化学偶联策略,如叠氮化合物与环炔烃的1,3-偶极环加成反应(又称无铜点击化学)、硝酮与环炔烃的反应、醛或酮形成肟或腙的反应、四嗪与环状烯烃或环状炔烃的狄尔斯-阿尔德反应、基于异氰化物的点击反应,以及四环烷偶联反应。


满足生物正交性的化学反应必须满足如下要求:

施陶丁格偶联反应是由贝尔托西课题组于2000年基于施陶丁格反应发展而来。

叠氮化物是一种软亲电试剂,因此更倾向于与软亲核试剂膦反应(与多数生物体内亲核体相比)。该反应有很高的选择性,可在水相进行,生成稳定产物。

由于膦不是天然存在于生物体内的化合物,而且也不会还原二硫键,因此避免了副反应的发生。

有机叠氮化物已被证明具有很好的生物兼容性,比如叠氮胸苷早已是FDA批准的药物。叠氮基团由于分子体积小,易于通过新陈代谢引入到生物分子上。

传统的施陶丁格反应

亲核性的膦进攻叠氮基团的末端氮原子。通过一个四元环过渡态,N2离去而形成氮杂叶立德。不稳定的叶立德水解成氧化膦和伯胺。该反应不是生物正交反应,因为水解反应破坏了氮杂叶立德。

施陶丁格偶联反应

对叠氮基团的亲核进攻是限速步骤,叶立德与亲电性的酯发生分子内成环反应形成五元环,最后经过水解反应形成稳定的酰胺键。

膦试剂在活体内发生缓慢氧化。

该反应的动力学不够迅速,二级反应速率常数约0.0020 M−1•s−1。可以通过在膦上添加供电子基团提高亲核反应速率,但是这同时也加快了其被空气氧化的速率。

为了弥补反应动力学上的不足,常常需要使用高浓度的膦试剂。这往往会导致成像等应用中背景信号(噪音)太高的问题。为了克服背景过高的问题,又发展了基于荧光素和萤光素的荧光膦试剂。

无铜点击化学不需要使用有毒的铜离子作为催化剂,同时又具有反应快速的优点,因此成为施陶丁格偶联反应的完美替代反应(第一级反应速率提高60倍)。该反应是一种环张力促进的叠氮-炔基环加成反应(SPAAC)。

尽管叠氮化物不是活性最高的1,3-偶极体,但其具有分子小、在新陈代谢过程中保持稳定、不是天然存在于生物体中,因此是一种极好的生物正交官能团。

炔基虽没有叠氮基团那么小,但也具有稳定性和生物正交性,常用于活体内标记。

1,3-偶极环加成反应的机理


无铜点击化学缺乏区域选择性,反应产生的三唑是立体异构体混合物,但是这并不影响该反应的大多数应用。

OCT 是首个用于无铜点击化学的环辛炔。环辛炔可在生理条件下与叠氮化物反应,并且没有毒性。但是环辛炔水溶性差,反应速率仅仅略高于施陶丁格反应。

ALO是无芳环的环辛炔。与OCT相比水溶性有所提高,但反应动力学仍然不好。

在环辛炔的炔丙位引入吸电子效应的氟原子,可提高反应性,如单氟化的(MOFO)和双氟化的(DIFO)环辛炔。选氟原子作为吸电子基团的优点还在于合成上的可操作性和生物兼容性的优点。同时,氟取代基不能作为亲电性的麦克尔加成反应受体,避免了与生物体内源性亲核体的副反应。

二苯基环辛炔(DIBO )融合了两个芳环,因而具有很大的环张力。虽然理论计算表明单芳环取代物可提供最优的反应空间位阻与环张力的平衡 ,但是单芳环取代物不够稳定,难以实际应用。

使用硝酮作为1,3-偶极体可用于修饰肽

降冰片烯和氧化腈的环加成反应

Oxanorbmech.png

Tetrazinemech.png

4plus1mech.png

四唑与炔烃的光引发环加成反应

四环庚烷与双(二硫代苯偶酰)镍(II)的环加成反应


相关

  • 加拿大皇家蒂勒尔博物馆加拿大皇家蒂勒尔博物馆(英语:Royal Tyrrell Museum of Palaeontology),又称加拿大恐龙博物馆,是位于加拿大亚伯达省德兰赫勒(英语:Drumheller)的自然科学博物馆,皇家蒂勒尔博物馆也
  • 萹蓄萹蓄(学名:Polygonum aviculare)为蓼科蓼属下的一个种,广泛见于北半球。维基物种中有关萹蓄的数据
  • 性健康生殖健康(reproductive health)或是性健康(sexual health)是指在人生各阶段中的生殖过程、生殖机能以及生殖系统的健康,而 世界卫生组织对健康的定义是:“健康不仅为疾病或虚弱之
  • 虫部虫部,為漢字索引中的部首之一,康熙字典214個部首中的第一百四十二個(六劃的則為第二十五個)。就繁體和簡體中文中,虫部歸於六劃部首。虫部通常以左、右、下方為部字。且無其他部
  • 公民社会组织“公民社会组织”泛指在社区中活动的一群人,而其活动方式不同于政府或企业。 请参阅:
  • 员工认股制度员工认股制度(或员工持股计划,Employee stock ownership plan,ESOP)就是借由让员工认购公司的股票,成为公司的股东之一。由于股东可以参与公司的分红,当公司赚愈多,股东也分得愈多,
  • 大岩刚大岩刚(1972年6月23日-),日本足球运动员,前日本国家足球队成员,现任鹿岛鹿角教练。2000年,他共为日本国家足球队出场3次。
  • 三凤桥坐标:31°34′34″N 120°17′46″E / 31.57610°N 120.29604°E / 31.57610; 120.29604三凤桥,位于中华人民共和国江苏省无锡市梁溪区的一家酒店,又称三凤桥肉庄,是无锡市首家
  • 威远岛威远岛,原称阿娘鞋岛或亚娘鞋,是中华人民共和国广东省东莞市虎门镇的一岛,位于虎门以东,穿鼻以北。因岛上有威远炮台,所以得名威远岛。岛北有虎门寨,又叫镇口,是虎门守军的大本营。
  • 亚尔莫林齐亚尔莫林齐(乌克兰语:Ярмолинці),是乌克兰的市级镇,位于该国西部,由赫梅利尼茨基州负责管辖,是亚尔莫林齐区的首府,始建于1400年,面积4.46平方公里,海拔高度341米,2012年人口7,954,人口密度每平方公里1,783.41人。坐标:.mw-parser-output .geo-default,.mw-parser-output .geo-dms,.mw-parser-output .geo-dec{display:inline}.mw-parser-output .geo-nondef