生物正交化学

✍ dations ◷ 2025-09-16 06:44:53 #生物正交化学

生物正交化学(英语:Bioorthogonal chemistry)指能够在生物系统中发生而且不干扰内源性生物化学过程的化学反应。 该术语是由美国化学家卡罗琳·贝尔托西于2003年创造的反应。生物正交反应使得对生物体内的生物分子(如糖类、蛋白质和脂类等)的实时研究成为可能。在目前,已发展了大量满足生物正交性的化学偶联策略,如叠氮化合物与环炔烃的1,3-偶极环加成反应(又称无铜点击化学)、硝酮与环炔烃的反应、醛或酮形成肟或腙的反应、四嗪与环状烯烃或环状炔烃的狄尔斯-阿尔德反应、基于异氰化物的点击反应,以及四环烷偶联反应。


满足生物正交性的化学反应必须满足如下要求:

施陶丁格偶联反应是由贝尔托西课题组于2000年基于施陶丁格反应发展而来。

叠氮化物是一种软亲电试剂,因此更倾向于与软亲核试剂膦反应(与多数生物体内亲核体相比)。该反应有很高的选择性,可在水相进行,生成稳定产物。

由于膦不是天然存在于生物体内的化合物,而且也不会还原二硫键,因此避免了副反应的发生。

有机叠氮化物已被证明具有很好的生物兼容性,比如叠氮胸苷早已是FDA批准的药物。叠氮基团由于分子体积小,易于通过新陈代谢引入到生物分子上。

传统的施陶丁格反应

亲核性的膦进攻叠氮基团的末端氮原子。通过一个四元环过渡态,N2离去而形成氮杂叶立德。不稳定的叶立德水解成氧化膦和伯胺。该反应不是生物正交反应,因为水解反应破坏了氮杂叶立德。

施陶丁格偶联反应

对叠氮基团的亲核进攻是限速步骤,叶立德与亲电性的酯发生分子内成环反应形成五元环,最后经过水解反应形成稳定的酰胺键。

膦试剂在活体内发生缓慢氧化。

该反应的动力学不够迅速,二级反应速率常数约0.0020 M−1•s−1。可以通过在膦上添加供电子基团提高亲核反应速率,但是这同时也加快了其被空气氧化的速率。

为了弥补反应动力学上的不足,常常需要使用高浓度的膦试剂。这往往会导致成像等应用中背景信号(噪音)太高的问题。为了克服背景过高的问题,又发展了基于荧光素和萤光素的荧光膦试剂。

无铜点击化学不需要使用有毒的铜离子作为催化剂,同时又具有反应快速的优点,因此成为施陶丁格偶联反应的完美替代反应(第一级反应速率提高60倍)。该反应是一种环张力促进的叠氮-炔基环加成反应(SPAAC)。

尽管叠氮化物不是活性最高的1,3-偶极体,但其具有分子小、在新陈代谢过程中保持稳定、不是天然存在于生物体中,因此是一种极好的生物正交官能团。

炔基虽没有叠氮基团那么小,但也具有稳定性和生物正交性,常用于活体内标记。

1,3-偶极环加成反应的机理


无铜点击化学缺乏区域选择性,反应产生的三唑是立体异构体混合物,但是这并不影响该反应的大多数应用。

OCT 是首个用于无铜点击化学的环辛炔。环辛炔可在生理条件下与叠氮化物反应,并且没有毒性。但是环辛炔水溶性差,反应速率仅仅略高于施陶丁格反应。

ALO是无芳环的环辛炔。与OCT相比水溶性有所提高,但反应动力学仍然不好。

在环辛炔的炔丙位引入吸电子效应的氟原子,可提高反应性,如单氟化的(MOFO)和双氟化的(DIFO)环辛炔。选氟原子作为吸电子基团的优点还在于合成上的可操作性和生物兼容性的优点。同时,氟取代基不能作为亲电性的麦克尔加成反应受体,避免了与生物体内源性亲核体的副反应。

二苯基环辛炔(DIBO )融合了两个芳环,因而具有很大的环张力。虽然理论计算表明单芳环取代物可提供最优的反应空间位阻与环张力的平衡 ,但是单芳环取代物不够稳定,难以实际应用。

使用硝酮作为1,3-偶极体可用于修饰肽

降冰片烯和氧化腈的环加成反应

Oxanorbmech.png

Tetrazinemech.png

4plus1mech.png

四唑与炔烃的光引发环加成反应

四环庚烷与双(二硫代苯偶酰)镍(II)的环加成反应


相关

  • 1581年商朝第二任君主外丙继位。埃及人发明的一种全新的历法,该历法来源于月亮和星星。该历法比巴比伦历法要先进。
  • 亚历山大·斯克里亚宾亚历山大·尼古拉耶维奇·斯克里亚宾(俄语:Алекса́ндр Никола́евич Скря́бин,1872年1月6日-1915年4月27日),俄国作曲家、钢琴家。既是神秘主义者,也
  • 线性无关向量 · 向量空间  · 行列式  · 矩阵标量 · 向量 · 向量空间 · 向量投影 · 外积 · 内积 · 数量积 · 向量积矩阵 · 行列式 · 线性方程组 · 秩 · 核 · 迹
  • 崔融 (国子司业)崔融(653年-706年),字安成,齐州全节县(今山东章丘)人,祖籍清河郡东武城县(今河北省衡水市故城县),唐代文学家,出自清河崔氏定着六房之一的南祖崔氏乌水房。仪凤元年(676年)应八科制举,皆及
  • 十八妖魔十八妖魔是五四运动期间,文学家陈独秀力推新文化,挞伐明、清十八位古文大家,怒称之十八妖魔。说“此十八妖魔辈,尊古蔑今,咬文嚼字,称霸文坛。”内容上“希荣誉墓,无病呻吟”,形式上
  • 瓦西里耶夫瓦西里耶夫(),旧译华西里耶夫,是俄语姓氏,它可以指:
  • 波束赋形波束赋形(Beamforming)又叫波束成型、空域滤波,是一种使用传感器阵列定向发送和接收信号的信号处理技术。 波束赋形技术通过调整相位阵列的基本单元的参数,使得某些角度的信号获
  • 大西洋飓风季大西洋飓风季,夏、秋两季,常见热带气旋,有强弱之分,以最高持续风力量度。热带风暴,1分钟内风速最少每秒17米;飓风则1分钟内超过风速每秒33米。大多在6月1日至11月30日之间,北大西洋热带风暴和飓风形成。世界气象组织指定, 美国国家飓风中心,为专事区域气象之中心。该中心,专事监察热带气旋之热带天气系统,制备警报,地区遍及大西洋盆地。 热带扰动,凡风速达到热带风暴者,皆取名于预制清单。为免误会,飓风受灾国可呈请,删去先前所用飓风名。平均计算,每季5.9个风暴演变为飓风,2.5个风暴变做强劲飓风﹙三级或以上
  • 张祖祺张祖祺(1853年-?),江西抚州府临川县(今江西省抚州市)人,清朝政治人物、同进士出身。光绪八年,中式顺天乡试举人;光绪十六年,登进士,派办神机营核对处。同年五月,授广西知府。光绪十七年,任广西乡试内帘监试。光绪十九年,委署广西思恩府知府。光绪二十三年,任广西浔州府知府。
  • 柯迪·艾伦柯迪‧艾德华‧艾伦 (1988年11月20日-) 为美国大联盟(MLB)职棒后援投手, 生涯曾效力过印地安人与天使等队。艾伦在奥兰多, 佛罗里达高中时期于威廉.布恩高中打球,大学时期于中央佛罗里达大学与圣彼得堡大学。在2011年美国大联盟选秀时期, 他在第23顺位被克里夫兰印地安人队指定。接下来该年成为小联盟球员磨练后才成功进入大联盟。艾伦在2011年时于印地安人队农场系统转换了四个球队, 但主要大部分时间在马洪宁河谷拳师狗队, 在14场比在中取得3胜1败/防御率2.14的成绩。接着在哥伦布快艇队, 在2