TGF-beta

乙型转化生长因子（Transforming Growth Factor Beta, TGF-β）是存在于每个人体内的免疫调节因子，帮助改善过敏体质、调节免疫系统正常发展。TGF-β有三种异构物，其中‘TGF-β2’是近年热门研究议题，其调节免疫的关键作用如下：常见的遗传性过敏疾病，如：异位性皮肤炎、气喘、过敏性鼻炎等，体内均缺少TGF-β2免疫调节因子。根据国际期刊发表，长期补充TGF-β2可增加体内浓度，改善体质、减少发炎、减缓过敏指数、修复组织、延长母乳对婴幼童的保护力，提升身体对食物耐受性、维持消化道机能，是婴幼儿及成人免疫系统健康的重要来源。除此之外，TGF-β2参与其他疾病的机转，包括抗肾脏纤维化、促进伤口愈合、改善干癣、干燥症、红斑性狼疮、全身性硬化症、多发性硬化症、类风湿性关节炎等自体免疫疾病。人体临床案例中，即有患者藉长期补充TGF-β2逐渐降低类固醇使用量，并获得病情改善等情况，由于安全性非常高，至今TGF-β2已广泛被应用于小儿及成人过敏免疫风湿科的临床案例。从演化上推论，人类会将符合孩童成长需求的营养保留在母乳里，从国际研究发现，母乳中也含有TGF-β2，能帮助免疫系统发育完整，大幅降低过敏病征诱发几率，但它在母乳中的含量会在哺乳至三个月后快速减少，一般乳制品不含有TGF-β2，主因为本身含量稀少，也无法保持其活性，只有特殊的萃取方式才能获得人体存在两种免疫反应，可分为此两种免疫力在人体内是以天秤式的平衡来呈现，TH1及TH2两者互相平衡，且共同受到调节型细胞 (Treg) 与免疫调节因子(TGF-β2)的调控，让身体免疫防御系统TH1及TH2维持平衡，即可达到预防自体免疫疾病及过敏相关疾病的作用。不同的TGF-β异构体间在结构上具有很高比例的相似（大约70~80%）。 整个TGF-β家族皆编码于一个巨大的蛋白前驱物上；TGF-β1具有390个氨基酸TGF-β2和TGF-β3具有412个氨基酸。TGF-βN端皆具有一个长20~30个氨基酸序列作为讯号胜肽（TGF-β被分泌出细胞的讯号依据）也就是所谓的pro-region（latency associated peptide或称为LAP）。 后面112-114个C端氨基酸序列则在蛋白前驱物被裂解（proteolytic cleavage）后为成为成熟的TGF-β分子成熟的TGF-β次单元会形成25 kDa有活性的二聚体（dimer），其中许多保守结构（conserved structural motifs） 。其中一个例子：整个TGF-β家族都有9个 半胱胺酸，这9个半胱胺酸中8个会2个为一组 双硫键形成cysteine knot，而这个结构即为整个TGF-β超家族的共同特征，第9个半胱胺酸则会与另外一个次单元的半胱胺酸形成双硫键产生双聚体。 其他的TGF-β保守结构多为借由疏水性交互作用（hydrophobic interactions）形成的二级结构。第5跟第6个半胱胺酸之间含有最多氨基酸序列变异的区域，而这段区域即是TGF-β分子暴露在外，让不同受体对不同TGF-β辨认结合的区域。TGF-β可以结合到细胞表面的TGF-β受体结合而激活其受体。TGF-β受体是丝氨酸/苏氨酸激酶受体。其信号传递可以通过SMAD信号通路和/或DAXX信号通路SMAD途径是TGF-β家族进行传递讯息的经典范例。 此途径会经过以下步骤进行讯息传递而SMAD途径本身被回馈作用所调控，SMAD6与SMAD7可结合上type I受体，造成该受体无法与R-SMAD结合导致讯息中断TGF-β也可能借由死亡相关蛋白（death associated protein 6 (DAXX adapter protein)）启动细胞凋亡程序现在已知DAXX会与type II的TGF-β受体激酶结合影响接下来对type I受体的磷酸化TGF-β在调控细胞周期中扮演很重要的角色TGF-β促使细胞合成p15与p21蛋白，而这两种蛋白会抑制可以把 Retinoblastoma protein (Rb) 蛋白磷酸化的 cyclin（细胞周期蛋白）：CDK 复合体。也因此 TGF-β 可以间接抑制 c-myc 这个促进 G1期继续进行基因的表现。细胞的发展与分化 TGF-β在某些情况下可以作为渐变式（graded）型态发生素，造成未成熟的细胞可以进行不同功能性的分化TGF-β2改善过敏相关疾病：气喘、过敏性鼻炎、异位性皮肤炎、舒缓过敏症状，例如搔痒、气喘呼吸急促而费力胸闷等情形TGF-β2 可维持肠屏障稳健，改善食物过敏，降低肠道、气管、皮肤发炎，舒缓症状A型流感病毒H1N1是人类最常感染的流感病毒，感染后可能出现发烧、咳嗽、流鼻水、打喷嚏、肌肉酸痛、头痛或极度倦怠感等症状TGF-β2降低流行性感冒病毒严重度及缩短病程许多研究证实，鱼油及益生菌具有调整过敏体质的作用，研究也发现，两者好处的机转是透过TGF-β2达到增进免疫力，改善过敏体质。体外研究发现TGF-β2能抑制Th1相关细胞激素(IFN-γ及IL-2)，显示TGF-β2可能改善Th1相关疾病，例如干癣。2005年一篇人体临床试验显示TGF-β2具改善牛皮癣严重度的潜力2007年更发表了一篇随机双盲研究，探讨TGF-β2改善干癣的效力及安全度，该研究收案42名轻至中度的干癣患者，随机双盲实验112天。效力评估主要从观察医师整体评估(physician's global assessment, PGA) 、干癣面积暨严重度指数(Psoriasis Area Severity Index ,PASI)、干癣体表面积(BSA)、痒的严重度来判别。研究结果显示，可明显改善干癣症状及生活品质。安全度性显示，高单位TGF-β2对肝、肾、血液指数无明显变化且不具有细胞毒性，不会增加感染率，证实其安全性。2008年提出不同的剂量观点，一篇随机双盲性研究，TGF-β2连续服用56天，观察皮肤学生活品质量表(Dermatology Life Quality Index,DLQI)、医师整体评估(PGA)、痒的严重度，结果发现各指数均有明显的改变(p<0.05)。连续每天服用TGF-β2共56天，能改善轻-中度干癣患者的生活品质及降低疾病严度程度。机转为TGF-β2抑制IL-2及调整Treg细胞，而改善干癣的状况研究指出TGF-β2亦能控制免疫细胞增生、分化与活化，当TGF-β2功能降低或丧失，会使免疫系统对自体组织的排斥，而导致自体免疫疾病，同时TGF-β2又具有诱导发炎细胞聚集的功能，故干癣、干燥症、红斑性狼疮、全身性硬化症、多发性硬化症、类风湿性关节炎等，皆和TGF-β2的功能异常有关。在于促发炎细胞因子如IFN-γ，IL-12和IL-18的过度表达重要的抗发炎细胞因子TGF-β太少，导致失去自体免疫的保护作用必须阻止‘促发炎的淋巴细胞（Th1和Th17类型）渗入眼中以引发促发炎细胞因子’许多研究皆指出，Treg和TGFβ2具免疫调节功能体内拥有足量抗发炎的淋巴细胞（Treg)和TGFβ-2，可避免免疫相关疾病（如干燥症）和发炎等紊乱的问题补足体内抗发炎因子-TGF-β，有助于改善干燥症TGF-β2改善肾脏纤维化 肾小管和肾间质的纤维化，最终导致不可逆的肾功能衰退，进入末期肾病（ESRD）。目前认为结缔组织生长因子(connective tissue growth factor，CTGF)是导致肾脏纤维化的主因，而TGF-β2可以活化sphingosine kinases-1 (SK-1)，进而抑制CTGF表现，降低肾脏组织纤维化，延缓肾病变的进程TGF-β2在巴金森氏症中扮演神经保护因子：越来越多证据显示，癌症归因于身体慢性发炎，体内长期慢性发炎，会刺激癌细胞生长，戒除引起发炎的根源，是减少癌症发生的好方法TGF-β2可降低体内发炎反应，并可快速修复黏膜组织，减少正常细胞病变风险。在正常的细胞，TGF-β会借由讯息传递将细胞周期停止在G1期以停止细胞的增殖、分化或是增进细胞凋亡的程序。补充TGF-β2可减少正常细胞病变，减少癌症的发生，但若体内已经有肿瘤存在，则需要更多临床研究验证相关机转。-动物研究表明，胆固醇会抑制心血管细胞对TGF-β的回应进而造成TGF-β保护心血管细胞的能力下降，最后导致动脉粥状硬化以及其他心脏疾病的发生。 利用Statins（HMG-CoA还原抑制剂）这种药物会降低胆固醇浓度，其作用机制可能是借由提升心血管细胞对TGF-β的回应并恢复TGF-β对心血管细胞的保护能力。TGF-β这类的讯号传递在Marfan症候群中扮演主要的发病因子，此种疾病的特征有以下几种：而这些并发症背后发病原理是因为患者无法合成第一型原纤维蛋白（fibrillin I），也就是弹性纤维（elastic fibers）的主成分。导致结缔组织的病变。在对小鼠的实验中，若对 Marfan患者施打TGF-β的拮抗剂会减缓上述症状的产生，其机制为减少原纤维蛋白（fibrillin）对 TGF-β的吸附能力。