顺-二氯·二氨合铂(Ⅱ)

顺铂（Cisplatin，CDDP）是一种含铂的抗癌药物，即顺式-二氯二氨合铂(II)，棕黄色粉末，属于细胞周期非特异性药物，对肉瘤、恶性上皮肿瘤、淋巴瘤及生殖细胞肿瘤都有治疗功效。它是第一个合成铂类抗癌药物，结构简单，机理明确，并引发了对铂类药物研究的热潮，包括卡铂、奥沙利铂、奈达铂及赛特铂等。顺铂首先在1845年由M.Peyrone合成，故也称Peyrone盐。阿尔弗雷德·维尔纳在1893年研究了顺铂的结构，但并没有发现它的用途。20世纪60年代，Rosenberg等人研究电场对细菌生长的影响 偶然发现用铂电极电解时，产生的溶液对大肠杆菌的二分裂具有抑制作用。实验证明是生成铂化合物的缘故。进一步研究表明，在铂的一系列配合物中，顺铂的抑制作用最强，从而首次报道了顺铂所具有的广普的抗癌活性。美国食品药品监督管理局于1978年批准了顺铂的临床应用，此时，很多对它的作用机理的光谱学和物理化学研究也在如火如荼地进行。顺铂的研发，带动了金属配合物在医学领域的发展，对于癌症治疗具有革命性的意义。顺铂进入体内后，一个氯缓慢被水分子取代，形成+，其中的水分子很容易脱离，从而铂与DNA碱基一个位点发生配位。然后另一个氯脱离，铂与DNA单链内两点或双链发生交叉联结，如下图下方路径，抑制癌细胞的DNA复制过程，使之发生细胞凋亡；但亦可能在细胞外或是细胞核中，与血清白蛋白（细胞外）或谷胱甘肽（细胞核中）结合，使药物去活性，如下图上方路径：顺铂使用时间长时，大部分病人都会对顺铂产生抗性，从而疾病复发。对此有很多解释，包括细胞对顺铂的解毒增强，对细胞凋亡的抑制，以及DNA修复能力增强，等等。临床上一般多用紫杉醇联合顺铂方案治疗对顺铂产生抗性的病人，其机理目前尚不明确。顺铂的分子式是PtCl2(NH3)2，其中配体的构型为正方形结构，两个氯和氨配体都处于邻位，称为“顺式”，因此有极性。反式-二氯二氨合铂(II)是顺铂的顺反异构体，但两个氯和氨配体都处于对位，称为“反式”，因此与顺铂性质不同，有毒且无抗癌活性。它是淡黄色固体，没有极性，在水中的溶解度小于顺铂。受空间位置影响，双齿的草酸根离子无法与铂反式配位，故它无法与草酸反应。顺铂加热到170°C时可以转化为反式的异构体。为了去除顺铂中的反式异构体，Woollins等人的方法是用硫脲处理样品，反应产物可用高效液相层析仪法分离和检测，该法用于分离和检测两种异构体的含量。顺铂的合成以四氯铂(II)酸钾为原料，用氨取代配体中的氯。第一个氨分子可以取代任何一个氯，结果是等同的。第二个氨可以取代第一个氨配体的邻位或反位，受所谓反位效应的影响，由于氯在反位引起取代反应的能力强于氨，故第二个氨取代一个氯的反位（即两个氨配体处于邻位），形成顺铂。由于碘的反位效应比氯更强，而且反应产物产率和纯度都比较高，故一般先用过量的碘化钾处理四氯铂(II)酸钾，反应完后再用硝酸银和氯化钾将碘除去。用于化疗，治疗各种类型的癌症。包括肉瘤，某些癌（如小细胞肺癌，头颈癌和卵巢癌），淋巴癌，膀胱癌，子宫颈癌和生殖细胞瘤。顺铂对睾丸癌有特效; 治愈率从原来的10％提高到85％此外，顺铂还用于俄歇治疗。顺铂的副作用很多，包括：为了减低副作用，临床上会共服硫代硫酸钠，使药物去活化。癌症对此药的抗药性有：卤化/核糖核苷酸还原酶抑制剂（克拉屈滨、克罗拉滨、氟达拉滨、奈拉滨）聚合酶链式反应抑制剂（阿糖胞苷#）核糖核苷酸还原酶抑制剂（吉西他滨）亚硝脲类: 卡莫司汀 • 洛莫司汀（司莫司汀） • 福莫司汀 • 尼莫司汀 • 雷莫司汀 • 链脲佐菌素烷基磺酸酯类: 白消安（甘露舒凡、苏消安）医学导航: 肿瘤基因/标志肿瘤/同名/附瘤药物 (L1i/1e/V03)