硼替佐米

硼替佐米（INN名称：Bortezomib，原代号名PS-341），千禧制药定商品名为Velcade，台湾的正式商品名为万科，中国大陆的正式商品名为万珂，硼替佐米是其主成分，是一种癌症治疗药物，是全球第一个合成的蛋白酶体抑制剂（proteasome inhibitor），可延缓、停止及治疗多发性骨髓瘤和被套细胞淋巴瘤恶化的情况，属于标靶治疗的新型抗癌药。对蛋白酶体的抑制作用是可逆的，所以有可控管的及可预测的用药安全性为其最大优势。万珂于1995年由美国一家制药公司Myogenics公司（后来改名为ProScript）的科学家发现，并由美国国家癌症研究机构赞助下，首先被研发出的药物代号为PS-341，这个药物是用于抑制蛋白酶体（proteasome），进而干扰细胞内NF-κB讯号传导途径。由于NF-κB在肿瘤细胞内扮演着肿瘤血管生成的重要角色，干扰NF-κB活化的过程，间接或直接促成肿瘤细胞的死亡。由于研发过程资金短缺，Myogenics公司在1999年5月被Leukosite公司买下。1999年10月Leukosite公司又被Millennium Pharmaceuticals（千禧年药品公司）收购，千禧年药品公司并与美国娇生公司合作继续发展PS-341。在这样的情况下，万珂在公司受到重视的机会相对降低。直到有第一批临床受试者接受万珂治疗多发性骨髓瘤后达到完全恢复状态，且四年后仍然存活着。这个令人为之振奋的成果改变了万珂在公司的地位。之后的临床研究指出，一群对治疗没有反应或已经复发的骨髓瘤病患，接受万珂的治疗，有35%对万珂有反应，而且其中有10%的患者属于完全或接近完全的缓解（非常有效）。如此的反应率具有高度意义，因为后期疾病的患者或对其他治疗无反应的多发性骨髓瘤患者，有完全缓解的很罕见。鉴于两个第二期临床试验的证据显示，PS-341确实具备持续性的疗效反应，促使美国食品药品监督管理局（FDA）在2003年5月快速审查通过准许其用于治疗已接受过至少两种处方而表现出疾病恶化的多发性骨髓瘤，之后更进一步同意使用于所有多发性骨髓瘤病人。台湾行政院卫生署于2006年核准万珂上市，已通过万珂合并其他癌症治疗药品作为第一线用来治疗多发性骨髓瘤病人，2007年6月纳入全民健康保险给付 ，在2010年3月取得健保第二线治疗给付，而在2012年6月取得健保第一线给付治疗多发性骨髓瘤。着重于药物和多发性骨髓瘤细胞内转录因子NF-κB关系的原因，是因为NF-κB的活性在大部分免疫细胞以及癌细胞中很活跃，会启动许多与细胞周期及抗凋亡因子产生有关的基因。在正常情况下细胞内多余的NF-iκB会在细胞质中和另一种抑制性蛋白质iκB结合，而无法进入细胞核中表现其功能。但在癌细胞中，受到磷酸化的iκB会和泛素（ubiquitin）结合而被蛋白酶体所辨识及分解，因此NF-κB就可以进入细胞核中，进一步启动许多与细胞周期进展及抗凋亡因子产生有关的基因，使肿瘤细胞得以增殖。但当使用蛋白解体抑制剂（bortezomib）抑制蛋白酶体的功能后，减少iκB被蛋白解体破坏的程度，因此在细胞质内的NF-κB就会一直处于和iκB结合的状态，无法进入细胞核中发挥其转录功能，因而抑制癌细胞的生长，并促进其死亡。可供静脉和皮下注射使用。每个单次剂量小瓶含有Bortezomib 3.5 mg无菌冻晶干燥粉末，及35 mg非活性成分甘露醇。有以下情形者，在台湾可使用全民健保给付万珂进行治疗：限由医师使用。病人接受一个为期三周的疗程，在第1、4、8、11天接受1.3 mg/m2/dose的万珂，以3~5秒的时间静脉注射给药，经由周边或中央静脉导管，再以0.9%注射用氯化钠溶液冲洗;或由皮下注射给药。之后休息10天，再进行另一个治疗周期，依据病患对药物的反应程度而定，有54%的病人至少需接受万珂两个疗程（约1.2个月）之后可看到初始反应，总疗程为8个周期 （约6个月）。连续的万珂剂量至少须间隔72个小时。室温储存即可。在一个682个受试者的多国多中心，随机分配（1:1）,开放标记的前瞻性第三期临床试验于未曾治疗且不适宜进行骨髓移植的多发性骨髓瘤的病人中，比较威克瘤（9 mg/m2）和强的松(prednisone)（60 mg/m2）合并使用万珂（1.3 mg/m2）及单独使用威克瘤（9 mg/m2）和强的松 （60 mg/m2）, 结果显示合并使用万珂的病患会有较快的改善反应（1.4m vs. 4.2m）；较高比例的完全有效反应（30% vs. 4%）；较高比例的整体有效反应（71% vs. 35%）；较佳的整体存活率（第3年存活率72% vs. 59%; 第5年存活率46% vs. 34%）；以及延缓疾病进展的恶化时间（24m vs. 16.6m），万珂合并治疗不只可以有效地增加临床治疗效果，更可以有效减少52%多发性骨髓瘤的复发几率和31%的死亡风险，可显著的延长病患的存活期。针对适合接受移植的多发性骨髓瘤病患，根据Dr. Cavo发表在Lancet的第三期临床试验结果显示，万珂合并沙利窦迈（Thalidomide）和类固醇Dexamethasone用于治疗一线适合移植的新诊断多发性骨髓瘤病患的临床实验结果显示，病患接受万珂(Velcade)合并沙利窦迈（Thalidomide）和类固醇Dexamethasone的先期治疗及移植后的巩固治疗疗程后，经过长达六年的持续追踪的研究结果显示，万珂合并治疗不只可以有效地增加临床治疗效果，更可以有效减少37%多发性骨髓瘤的复发几率。在一个收有669个受试者的跨国、随机分配（1:1）、开放标记第三期临床试验于接受一至三种治疗后有多发性骨髓瘤病情恶化的病人比较其使用万珂与使用高剂量地塞米松，结果显示使用万珂的病患会有较高比例的完全有效反应（9% vs. <1%）；较高比例的完全有效反应（43% vs. 18%）；较佳的整体存活率（29.8m vs. 23.7m）；以及延缓疾病进展的恶化时间（6.2m vs. 3.5m） 。除了疾病治疗效果以外，万珂经临床研究证实，可显著地改善多发性骨髓瘤病患肾脏恶化程度。万珂不能用于对万珂、硼或甘露醇过敏的病人。使用万珂治疗期间避免怀孕及哺乳。和使用其它治疗方法所产生的副作用相比，万珂的副作用相对较小。卤化/核糖核苷酸还原酶抑制剂（克拉屈滨、克罗拉滨、氟达拉滨、奈拉滨）聚合酶链式反应抑制剂（阿糖胞苷#）核糖核苷酸还原酶抑制剂（吉西他滨）亚硝脲类: 卡莫司汀 • 洛莫司汀（司莫司汀） • 福莫司汀 • 尼莫司汀 • 雷莫司汀 • 链脲佐菌素烷基磺酸酯类: 白消安（甘露舒凡、苏消安）医学导航: 肿瘤基因/标志肿瘤/同名/附瘤药物 (L1i/1e/V03)