尼古丁 §成瘾

尼古丁（英语：Nicotine），俗称烟碱，是一种发现于茄科植物的强效拟副交感神经生物碱，是香烟的主要化学成分和主要致瘾成分，属于兴奋剂的一种。尼古丁是一种烟碱型乙酰胆碱受体（英语：Nicotinic acetylcholine receptor）激动剂，而在nAChRα9和nAChRα10上作为受体拮抗剂。 尼古丁在茄科植物的根部上合成并蓄积在叶片上。尼古丁发现于烟草的叶子上，在黄花烟草中含量约为2-14%。尼古丁（Nicotine）的名字，来自烟草这种植物的学名Nicotiana tabacum，而烟草的学名是以一位驻葡萄牙的法国人Jean Nicot de Villemain而命名，1560年时，他将别人从巴西带回来送给他的烟草和种子寄回巴黎，并将之推广于医疗用途。1828年，德国化学家Posselt和Reimann首次将尼古丁由烟草中分离出来，1843年，Melsens提出尼古丁的化学式，Adolf Pinner于1893年发现尼古丁的结构，1904年A. Pictet和Crepieux成功利用合成的方式得到尼古丁。1850年，让·赛尔维·斯塔斯（英语：Jean Stas）协助侦破了博卡尔梅公爵Hippolyte Visart de Bocarmé（英语：Hippolyte Visart de Bocarmé）利用尼古丁的毒性毒杀姐夫古斯塔夫·弗格尼（Gustave Fougnies）一案。尼古丁是油状液态物质，可溶于乙醇、氯仿、乙醚、油，溶于水，尼古丁可渗入皮肤。自由基态的尼古丁燃点低于准点，空气中低蒸气压时，其气体达308K（35 ℃; 95 ℉）会燃烧。基于这个原因，尼古丁大部分是经由点燃烟品时产生，然而吸入的分量也足够产生预期的效果。尼古丁具旋光性，有两个光学异构物。当尼古丁进入体内，会经由血液传送，并可通过血脑屏障，吸入后平均只需7秒即可到达脑部。尼古丁在人体内的半衰期约为2小时。身体经由吸烟而获得的尼古丁量，受很多因素影响，包括烟的品质、是否大口吸入、是否使用滤嘴都是影响的原因。口嚼式、口含式和吸入式的烟草等透过含于唇-牙龈间和直接用鼻吸入等方式，尼古丁进入身体的效率较高。肝是主要代谢尼古丁的器官，主管分解的酶为细胞色素P450（主要是CYP2A6，CYP2B6也可作用于尼古丁），代谢物为可替宁（Cotinine）。尼古丁作用于烟碱型乙酰胆碱受体，特别是自律神经上的接受器（(α1)2(β4)3）和中枢神经的接受器（(α4)2(β2)3） ，前者位于副肾髓质和其他位置，后者位于中央神经系统。低浓度时，尼古丁增加了这些接受体的活性，尼古丁对于其他神经递质也有小量直接作用。尼古丁可与烟碱型乙酰胆碱受体结合，强度比乙酰胆碱更好，因此等效于增加了神经递质的量，脑中奖励中心的神经元分泌的多巴胺增加，产生幸福感和放松感，最后可能会因吸食而有成瘾的现象。而且，尼古丁和乙酰胆碱受体还结合得特别紧，不像乙酰胆碱那样很快被清除掉，它的半减期长达2小时，而乙酰胆碱的半减期仅为1分钟左右。在吸烟者的神经细胞上，乙酰胆碱受体的数量要比一般人多得多，大部分被尼古丁相结合，剩下的与乙酰胆碱结合的受体数量才和一般人的差不多。烟草燃烧产生的烟中包含了单胺氧化酶抑制剂（Monoamine oxidase inhibitor），单胺氧化酶会分解单胺类神经传递物、多巴胺、正肾上腺素和血清素。透过吸烟长期暴露于尼古丁中的人，尼古丁会正向调节小脑和脑干中α4β2尼古丁乙酰胆碱受体。尼古丁会刺激交感神经，借由刺激内脏神经影响副肾髓质，释放肾上腺素。副交感神经节前纤维释放乙酰胆碱，作用在烟碱酸乙酰胆碱接受器上，使之释放肾上腺素和正肾上腺素至血液中。尼古丁与肾上腺髓质的烟碱接受器结合后，会增加血液中肾上腺素的含量。透过与接受器结果，尼古丁使细胞去极化，钙离子由钙离子通道流入，钙离子促使神经细胞以胞泌作用的方式，释出肾上腺素和正肾上腺素至血液中，血液中肾上腺素增加，造成心跳加快，血压升高，呼吸加快，就像高血糖的情形一样 。可替宁是尼古丁代谢的副产物，可在血液中存留48小时，可作为检验一个人是否吸烟的物质。尼古丁对大鼠的半数致死量为50 mg/kg，对小鼠的半数致死量为3 mg/kg，对成年人的半数致死量为0.5-1 mg/kg。因此尼古丁是强致命的毒物。其毒性比其他许多生物碱要强。比如可卡因对小鼠的半数致死量为95.1 mg/kg。尼古丁在烟草吸入之外的独立致癌属性没有得到国际癌症研究机构的确认，因此它并没有被归入官方的致癌物质。当前可得到的文献认为尼古丁本身并不促进癌细胞在健康组织中的扩展，因此它不是突变原。它和畸胎发生的关联并没有得到足够的研究，但这种关联一般被认为很微弱甚至没有。尼古丁替代物制造商建议孕妇在医生的指导下使用尼古丁贴或者尼古丁口香糖。但是尼古丁会抑制阿朴奎胺碱（apoquinamine）。后者能排除导致癌变的变异或者损坏的细胞。因此尼古丁是一种间接的致癌物。尼古丁对整个身体的动脉有非常强大的影响。尼古丁是一种兴奋剂，会使血压上升，因为它会使血管收缩，所以使心脏将血液打进动脉的难度变高。尼古丁也会至使身体将储存的脂肪和胆固醇释放至血液中。有人认为尼古丁会增加纤溶酶原活化物抑制剂第1型（plasminogen activator inhibitor type 1，PAI-1），进而提高罹患血栓的风险，但尚未得到证实。吸烟者体内血浆纤维蛋白的量升高，会进而使高慢性阻塞性肺疾病急性恶化。而可使血栓稳定的凝血因子13，在吸烟者的体内也较高。但不论是这两个推论尚未证实是否完全是由尼古丁所引起。如果血栓位于动脉，血流会减缓甚至停止，组织缺乏足够的氧和养份来源，将会在数分钟内坏死。四肢血液的周边循环，也极易受尼古丁影响，发生血管收缩，提高凝血和血栓的风险。尼古丁会使血管收缩，有碍于阴茎海绵体的充血与勃起，对生殖腺（睾丸与卵巢）及性荷尔蒙机能都会造成衰弱倾向。近代的研究显示，尼古丁会作用于脑部，对脑部产生数种影响。它会影响脑中的奖赏路径（reward pathways）使吸食者产生愉悦感，接着自然成瘾。多巴胺是参与脑内活动的关键神经传递物，研究发现奖赏路径中，尼古丁可作为一种将多巴胺量提高的化学物质。许多研究已证实尼古丁的成瘾性高过多数毒品、仅低于古柯碱和海洛因。如同其他生理上的成瘾药物，戒除尼古丁会降低多巴胺和其他神经传递物的合成，于是大脑会试图去补足这个人为产生的影响，另外烟碱孔酰胆碱接受器也减少了，补偿机制是大脑又将接受器的数量向上调节，如此一来也抑制了其他的补偿机制。整体的影响是提高了奖赏路径的感受度，与古柯碱和海洛因相反，这两者会降低奖赏路径的感受度。这种脑内神经系统变化，在戒烟管理后数月仍然持续存在。非尼古丁替代疗法的戒烟方式，即是利用此种回馈路径，设计戒烟用药物。另外一项研究发现，暴露于尼古丁环境的幼鼠，其多巴胺系统的发育会受阻，这推论出吸烟及二手烟会增加青少年药物滥用的风险。近来研究指出，暴露于尼古丁环境中的幼鼠长为成鼠后，有忧郁的倾向。尼古丁主要是用于治疗尼古丁依赖，以减少因吸烟造成的健康问题。医疗人员给予戒烟者定量的尼古丁，其型式可能为口嚼式、贴片、含片、香烟替代品或鼻腔喷雾剂。然而，在少数的情形中，吸烟被作为少数疾病的治疗方式，这又称为“吸烟者悖论”。虽然大部分案例中，尼古丁的实际机制作用不大甚至为零。 例如，近来的一项研究支持冠状动脉再成形术（PCI）后，吸烟者进行血管再畅通性治疗的频率较低。在一定吸烟量的人身上，也较少罹患溃疡性大肠炎，当吸烟者戒断后，其风险提高。吸烟也有可能会干扰卡波西氏肉瘤的生成、罹患乳癌的女性携带的BRCA基因，子癫痫症、和哮喘，这类的过敏症状。