自1980年以来，伊朗与美国没有正式的外交关系。巴基斯坦是伊朗在美国的利益代表国，而瑞士则是美国在伊朗的利益代表国。伊朗在巴基斯坦驻美大使馆内设置有代表伊朗在美利益的机构，而美国在瑞士驻伊朗大使馆内设置有代表美国在伊朗利益的机构。2018年，伊朗方面规定禁止再与美国进行直接对话。
两国之间的关系始于19世纪中后期，伊朗这个国家在卡扎尔王朝时期被命名为波斯。
1980年4月7日，时任美国总统吉米·卡特宣布美国和伊朗断交，两国关系全面冻结。关于关系降温的原因，意见不一。伊朗的解释包括一切，一方面是伊斯兰革命之间自然而不可避免的冲突，另一方面是美国自大和对全球霸权的渴望。其他解释包括伊朗政府需要外部柏忌人提供借口，以对国内反对民主力量的镇压，并将政府与其忠实选民联系在一起。美国将关系的恶化归因于1979-81年自伊斯兰革命以来，包含伊朗人质危机、伊朗屡次侵犯人权，以及它在中东的影响力日益增强。最近，特朗普政府退出了核协议，并在2018年重新实施了制裁。自那时以来，美国和伊朗之间的关系恶化了，两国在2019-20年度接近冲突波斯湾危机。
根据2013年BBC世界服务调查，5%的美国人积极看待伊朗的影响，87%的人表达了负面看法，这是世界上所有国家或地区中，对伊朗最不好、最消极的看法。根据IranPoll的一项2019年调查，有13%的伊朗人对美国持赞成态度，而86%的人持不利态度。根据皮尤2018年的民意调查，39%的美国人认为限制伊朗的权力和影响应该是外交政策的首要任务。当两国有相同的目标时，例如击退逊尼派武装分子，关系往往会有所改善。
目前美国拒绝伊朗公民办理移民和非移民签证（部分签证除外）入境美国，相对的美国公民虽可入境伊朗若欲入境伊朗则需提前办理签证，并且在入境伊朗后，必须有伊朗政府授权的向导全程陪同。
由于伊朗革命卫队自身的性质，使得其成为一个以某种政治意识形态为推动力的准军事组织，并且使得其控制力得以深入社会的各个阶层。因此，革命卫队不可避免地卷入伊朗政府与异见人士的相关风波之中。2019年4月8日，美国政府及以色列政府把伊朗伊斯兰革命卫队列为恐怖组织。
伊朗最高国家安全委员会（英语：Supreme National Security Council）对此迅速作出回应，宣布将美国中央司令部列为“恐怖组织”。
2019年6月，一艘美军的RQ-4全球鹰侦察机被伊朗防空系统击落。美方声称无人机并未进入伊朗领空，但伊朗声称无人机进入了霍尔木兹海峡附近的伊朗领空。其后英国被扣船使得两者关系更为紧张，同年8月英国释放伊朗船只，美国要求继续扣押但被驳回。
7月18日，根据五角大楼的说词，USS Boxer (LHD-4)采取针对曾与在波斯湾的船只约千码（910米）封闭的伊朗无人驾驶飞机防守动作和卡住的无人驾驶飞机，才导致飞机击落的。
2019年11月15日，伊朗当局提高了平民的石油价格，并实施了严格的配给规则。汽油价格上涨了50％，即每升10,000里亚尔升至每升15,000里亚尔，导致全国各地爆发了暴力抗议活动。抗议者开始要求哈桑·鲁哈尼总统下台。而伊朗称这个示威为是“美国造成的”。
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2020年1月3日，美军对在巴格达国际机场附近行进的车队发起无人机空袭，炸死10名乘客，包括伊朗伊斯兰革命卫队和圣城军指挥官卡西姆·苏莱曼尼少将，伊朗扬言“复仇”并反炸美军基地，使得双方关系掉到冰点。1月10日，美国财政部宣布制裁伊朗8名高官和矿业公司等。
在经历了数天的反政府抗议活动后，2020年1月17日，哈梅内伊在德黑兰主麻日八年后再次露面，重申了他对美国和其他西方国家的威胁。唐纳德·特朗普在推文中回应说，哈梅内伊“应该对他的话非常小心！”。
美国总统唐纳德·特朗普表示，他愿意向伊朗提供诸如呼吸机等冠状病毒的援助，以帮助应对COVID-19大流行。
2020年5月，美国国务卿迈克·蓬佩奥以侵犯人权为由制裁伊朗内政部长和其他11名伊朗官员。
