成人隐匿迟发性自体免疫糖尿病

成人隐匿迟发性自体免疫糖尿病（latent autoimmune diabetes in adults, LADA），又称为1.5型糖尿病。是一种介于1型糖尿病与2型糖尿病之间的糖尿病。大多数1型糖尿病患者在进行诊断时，患者存在对于胰岛素抗组的反应。此外，大约存在10％的表型的2型糖尿病患者对于至少一种胰岛素自体抗组呈现阳性反应，这类型的患者通常被称为“成人潜伏性自体免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes in adults, LADA）”。这些患者与1型糖尿病具有许多遗传和免疫学相似性，表明LADA如1型糖尿病是一种自体免疫性疾病。然而，自体抗阻族群类里面，T细胞的反应在1型糖尿病与LADA之间的遗传易感性和保护方面存在差异，这意味着这两种糖尿病存在重要的差异United Kingdom Prospective Diabetes Study(UKPDS) 研究发现新诊断为2型糖尿病患中，约有10%有胰岛相关的自体抗体，包括islet cell autoantibody(ICA)或glutamic acid decarboxylase autoantibody (GADA)，而且大部分在六年内会进展为胰岛素依赖。在欧洲，30-35岁2型糖尿病患具有GADA的比率为10%；至于巴布纽雅几内亚、刚果与中国则分别为0%、16%与16%。文献指出在欧洲及美洲新诊断出的2型糖尿病患，大约有5-10%为LADA，显示LADA的盛行率因种族而有所差异。影响1型糖尿病以及LADA最重要的基因是位于第6对染色体上的人类白血球抗原(Human leukocyte antigen, HLE)基因，包括HLA DR3, DQB1*0201和DR4, DQB1*0302；保护基因则是HLA DR2, DQB1*0602，通常诊断时的年龄越大基 因的影响越小，患者具有HLA DR3/DR4 基因的几率越少，而保护基因HLA DR2也是年龄越大，影响越小。第1型糖尿病的双胞胎研究显示，另一位双胞胎也发生第1型糖尿病的风险随着年纪而减少，至于于LADA双胞胎的研究目前没有数据。由移民流行病学研究可以了解环境对于疾病的影响， 从巴基斯坦的首都移民到英国的儿童，第1型糖尿病每10万人口的年发生率由1978年的3.1人增加到1981年的11.7人；相较下没有移民的则只有1人，显示环境对第1型糖尿病有影响。至于环境对LADA是否有影响，仍属未知。总结来说，LADA成因不明。LADA的病程不会急遽变化，早期亦可借由饮食控制及口服药物来治疗，但是较第2型糖尿病患容易进展为胰岛素依赖。第1型糖尿病亦为第2型自体免疫多分泌腺病症候群(autoimmune polyendocrine syndrome type 2)的一部分。研究显示LADA患者有较高的麸朊(gliadin)抗体、甲状腺自体抗体、17羟化酶和21羟化酶(17-hydroxylase, 21-hydroxylase)抗体。LADA的诊断必须同时符合3项条件：(1)年龄：于成年人发病；(2)自体抗体：具有和糖尿病相关的自体抗体；(3)胰岛素依赖：从糖尿病诊断开始要经过一 段时期才会进展为胰岛素依赖。(其中“自体抗体”是区分LADA和第2型糖尿病，而“需要一段时期才进展成为胰岛素依赖”是区分LADA和典型第1型糖尿病。)说明如下：界定LADA的最小年纪从25到40岁都有人提出。目前大多数欧盟国家采用的是以30岁界定。ICA, GADA, insulin autoantibody(IAA)和tyrosine phosphatase-like insulinoma antigen 2 autoantibody (IA-2A)都是自体免疫机转相关糖尿病常见的自体抗体。第1型糖尿病患常同时具有数种自体抗体；至于LADA则以ICA和GADA较常见，而IAA和IA-2A出现的几率低。目前诊断LADA主要是依据血清中出现任何胰岛相关的自体抗体，由于相同的自体抗体也可能出现在第1型糖尿病患与正常人，对LADA并不具有专一性，加上自体抗体并不是糖尿病诊断的常规检查，使得LADA的诊断更为困难。LADA的诊断尚需符合从糖尿病诊断开始要经过一段时期才会进展为胰岛素依赖， 目前认为至少要超过6 个月的时间。但是这段时期至少受到3项因素的影响：(1)LADA本身的病程；(2)诊断于自然病程的时间点；(3)临床医师介入治疗的干扰。这段病程在尚无症状就被诊断出的糖尿病患比已经发生症状才被诊断出的糖尿病患长，因此误差很大。此外，使用口服降糖药物或胰岛素治疗取决于临床医师判断，未来如果对LADA病理生理学有更深入了解，或许可以对进展为胰岛素依赖的病程定义有所修正。而空腹血清Cpeptide浓度和升糖素(glucagon)刺激试验可以做为胰岛素依赖的客观证据，并且建立何时需胰岛素治疗的标准。升糖素刺激试验方法如下：静脉注射升糖素(1mg)之前(0分钟)，之后(6分钟)分别抽血测量C-peptide浓度。若空腹C-peptide浓度<0.5ng/mL，或升糖素刺激试验6分钟后C-peptide浓度<1.8ng/mL，或6分钟和0分钟C-peptide浓度相差<0.7ng/mL，则可诊断为胰岛素依赖，必须以胰岛素治疗。尽管一些研究认为如果再身体β细胞被破坏之前进行诊断，或许可以在早期阶段防止恶化，但目前尚无已知的方式可以真正预防LADA。目前已知保存β细胞的功能能够使血糖控制更好及减少小血管并发症(蛋白尿和视网膜病变)，因此LADA患者的治疗目标为维持β细胞的功能或含量，以防止LADA患者进展为胰岛素依赖。目前对于LADA并没有标准的药物治疗模式，因此诊断之初还是采用类似对T2DM之生活型态的调整及尽早使用胰岛素，以维持细胞的功能或含量，及防止快速进展为完全胰岛素依赖。近年来学者主张对控制不良的T2DM亦应及早使用胰岛素治疗，其理由为胰岛素治疗不仅可以快速解除葡萄糖毒性（glucose toxicity），使细胞得到休息及促进残存细胞修复，因此，在无法确诊是LADA还是T2DM时，应可及早施打胰岛素。然就LADA患者而言，还要考虑外源性的胰岛素是否会加速胰岛细胞的自体免疫损伤，如诱导胰岛素自体抗体的产生。及早使用胰岛素有不少好处，但UKPDS的研究并未获得相同结果。目前研究无法找出LADA会遗传的证据。