66号美国国道（英语：US Route 66，又译为美国66号公路），又名美国大街（Main Street of America）、母亲之路（Mother Road）或威尔·罗杰斯公路（Will Rogers Highway，命名自美国谐星威尔·罗杰斯（英语：Will Rogers）），是美国历史上主要的交通要道之一。国道66号始建于1926年11月，由芝加哥一路连贯到洛杉矶。途经伊利诺伊州、密苏里州、堪萨斯州、奥克拉荷马州、德克萨斯州、新墨西哥州、亚利桑那州以及加利福尼亚州，全长2,448英里（3,940千米）。在州际公路兴起之后重要性逐渐被取代，利用率因而降低，而在1985年6月27日被正式从美国国道系统中删除。它原来经过伊利诺伊州、密苏里州、新墨西哥州和亚利桑那州的部分道路被划为国家风景道路，称作“66号历史道路”（Historic Route 66）。有几个州将原来66号国道的部分路段纳入州内公路系统，并仍然使用66号公路的编号和标志.
尽管美国66号公路直到1938年才铺设完成，一般认为它是在1926年4月30日于密苏里州的斯普林菲爾德诞生的。而在1927年，66号公路是美国最早的法律上认定的几条公路编号之一。美国66号公路的大多路段平稳好走，因此往来旅客甚多，尤其深受卡车司机的青睐。
美国66号公路多处路段曾经经历了重大的变化。
1930年，在伊利诺伊州斯普林菲爾德和东圣路易之间，66号公路被转移往更东边到大约现在55号州际公路（I-55）的地方，而原驶路线大致是循着目前伊利诺伊州4号公路（IL-4）。
1940年，洛杉矶的第一条高速公路塞科溪畔公园大道（英语：Arroyo Seco Parkway） (Arroyo Seco Parkway) 被纳入了66号公路，这段就是后来著名的帕萨迪纳高速公路（英语：Arroyo Seco Parkway）。
1953年，通过黑山地区的奥特曼公路完全被亚利桑那州金曼和加州尼德尔斯之间的新公路取代。到1960年代，亚利桑那州奥特曼几乎成为被废弃的鬼镇。
自1950年代以来，随着众多州际公路的兴建，66号公路逐渐变成为州际公路的备援替代道路，甚至它的道路编号也被移转取代。而在1965年颁布的公路美化法案（Highway Beautification Act）严格限制了在新的州际公路旁设立广告招牌，使得在旧66号公路上的商家更不容易招揽到生意，使得这些商家不得不结束营业，66号公路也因而愈加荒凉。
66号公路在经过大城市时，会围绕它的周边通过以避开市中心的繁忙交通，例如伊利诺伊州的斯普林菲爾德、密苏里州的圣路易、罗拉、乔普林（英语：Joplin, Missouri），以及奥克拉荷马市。
美国66号公路使命的终结，始于1956年艾森豪总统大力推动的《州际公路法案》。1919年作为一名年轻军官时的经历深深影响了他，因此他十分期望美国也能拥有像德国一样便捷的高速公路，并认为这是国家保卫系统中必不可少的一环。
1960年代后期，随着州际公路的修建和投入使用，越来越多的人乐于享受更快速便捷的交通网络，66号公路逐步遭到遗弃，不再被使用。1985年，被正式废除。
一些路段变为州内公路，一些成为地方公路，还有一些沦为私人车道，甚至直接被遗弃。尽管完整不间断地从芝加哥经66号公路开车去洛杉矶早已成为过去，但许多原先的线路以及替代线路还是可以通车的。
另外，即使作为州内公路，在一些地方人们依然沿用了它的“66”这个名字，一些国道以及分布于老公路周围的市内道路也保留着“66”这个数字。
从1987年开始，各种关于66号公路的团体、协会陆续成立。1990年，密苏里州宣布此路为“州历史公路”。许多当地群体甚至直接把有关于“66”的图案印在路面上，还有一些人努力去保存66号公路边的老汽车旅馆和霓虹灯。1999年，克林顿总统签署了国家66号公路保护法案，拨款1千万美金作为基金，用以保护、修复分布于公路不同路段有历史价值的景点。经过各方努力，原本已经消失的美国66号公路，又重新回到了地图上。
66号公路的西端终点处于加利福尼亚州圣塔莫尼卡的太平洋海岸公路。它在加利福尼亚州横跨315英里（507千米），并沿途与美国101国道以及加利福尼亚5号、15号、40号洲际公路相交。
在亚利桑那州的路段有401英里（645千米），在许多路段上与40号州际公路平行，穿越托泊克峡（Topock-Gorge），经过鬼镇奥特曼 。而在金曼和赛里格曼之间的道路，仍被标示为亚利桑那州66号公路（SR 66（英语：Arizona State Route 66））。
在新墨西哥州的路段有380英里（612千米），西半段经过数个美洲原住民保留区（英语：Indian reservation） ，东段经过大城阿布奎基和圣塔菲。如同在亚利桑那州一样，新墨西哥州的这段公路也大致与40号洲际公路平行。
66号公路穿过德州北缘，全长178英里（286千米），这里也是整条公路的中间点。
66号公路在奥克拉荷马州跨越了267英里（430千米），在奥克拉荷马市以西被标示为40号州际公路，奥克拉荷马市以东则为奥克拉荷马州66号公路（SH 66（英语：Oklahoma State Highway 66））。再往东边就进入堪萨斯州，这段路全长只有13.2英里（21千米）。
在这一路段全长292英里（470千米），经过了乔普林、斯普林菲爾德以及圣路易。途中会经过红巨人汉堡（英语：Red's Giant Hamburg）－世界上第一家得来速（音译自 Drive-thru）服务商店。
66号公路跨越密西西比河在东圣路易进入伊利诺伊州，在州境内全长301英里（484千米），经过卡霍基亚遗址－美国仅有的21个世界遗产中的一个，并经伊利诺伊州首府春田市 ，最后进入芝加哥抵达密歇根湖畔，这里是66号公路的东端终点。
