支链α-酮酸脱氢酶复合物

支链α-酮酸脱氢酶复合物（branched-chain α-ketoacid dehydrogenase complex，BCKDC）是一种在线粒体内膜中找到的酶之多次单元复合物(multi-subunit complex)。 这种酶复合物催化具支链的短链α-酮酸的氧化脱羧反应。BCKDC是α-酮酸脱氢酶复合体家族内的成员，包括丙酮酸脱氢酶复合体(pyruvate dehydrogenase)和α-酮戊二酸脱氢酶复合体(α-ketoglutarate dehydrogenase)，是三羧酸循环具有重要功能的酶。这个复合物的需要下列5个辅因子(cofactor)：在动物组织中，BCKDC催化不可逆步骤 ，分解代谢的支链氨基酸，即L-异白胺酸，L-缬氨酸和L-白胺酸及其衍生物（分别是L-α-酮-β-甲基戊酸酯，α-酮异戊酸和α-酮异己酸盐）。 在细菌中，这种酶参与的支链、长链脂肪酸的合成；在植物中，这种酶是参与合成支链、长链的烃。BCKDC催化的分解代谢之全反应示于图1。BCKDC的酶催化机制很大程度上取决于这个大型酶复合体的精细结构。这种酶复合物是由三个催化次单元组成: α-酮酸脱氢酶(alpha-ketoacid dehydrogenase)（E1部分），二氢硫辛酸转乙酰基酶(dihydrolipoyl transacylase) （E2部分），和二氢硫辛酰胺脱氢酶(dihydrolipoamide dehydrogenase)（E3部分）。在人体中的BCKDC核心中，有24个E2部分以八面体对称排列。24 E2次单元聚合物分两部分，12个E1α2β2四聚体和6个E3同二聚体以非共价方式结合。除了E1/E3-结合区域，在E2次单元上，有2个其他重要的结构区域：（i）以该蛋白质的氨基末端部分的硫辛酰-轴承结构域(lipoyl-bearing domain)（ii）在蛋白质羧基端的内核区域(inner-core domain)。内核区域是由两个区间片段（连接子）连接到E2次单元的其他两个区域。内核区域对形成酶复合物的低聚核(oligomeric core)和催化酰基转移酶的反应是必须的（由“机制”一节中所示）。 E2的硫辛酰区域可借由上述提到连结子的弹性构像，使其在组装好的BCKDC上之E1、E2和E3次单元的活性区位间自由摆动。（参照图2）因此就功能及结构方面来说，E2部分在BCKDC催化的整个反应扮演着重要的角色。每个子单元的作用如下E1采用硫胺素焦磷酸（TPP）作为催化的辅助因子。 E1催化α-酮酸的脱羧反应和后来的硫辛酰结构部分，以共价结合于E2次单元的还原反应（另一催化辅因子）。E2催化酰基(acyl group)从硫辛酰部分转至的辅酶A（化学计量的辅因子，stoichiometric cofactor）。在E33部分是黄素蛋白(flavoprotein)，且其可作为氧化剂并利用FAD（催化辅因子）重新氧化还原E2次单元上的硫辛酰硫部分(lipoyl sulfur residues)；然后FAD将这些质子和电子转移到NAD+（化学计量的辅因子，stoichiometric cofactor）以完成反应循环。如前面提到的，在哺乳类动物体内的BCKDC主要功能是，催化支链氨基酸分解代谢反应中的不可逆步骤。然而，BCKDC具有相对广泛的特异性，在比较比例(comparable rates)及对支链氨基酸的基质之Km值相似情况下，也可氧化4-甲硫基-2-氧代丁酸(4-methylthio-2-oxobutyrate)和2-氧代丁酸(2-oxobutyrate)。BCKDC也可氧化丙酮酸(pyruvate)，但这种缓慢速度下，副反应只小具生理意义。其反应机理如下所示。 请注意，任何一种支链 α-酮酸可以作为起始原料；在这个例子中，α-酮异戊酸任意地被选作为BCKDC的基质。步骤1: α-酮异戊酸结合TPP，然后进行脱羧反应(decarboxylated)，适当的箭头推动机构示于图3。步骤2：将2-甲基丙醇-TPP(2-methylpropanol-TPP)被氧化形成乙酰基(acetyl group)而被同时转移到E2中的硫辛酰辅酶。注意，TPP被再生。适当的箭头推动机构示于图4。步骤3：酰基(Acyl group)转移到辅酶A(CoA)。适当的箭头推动机构示于图5。步骤4：将硫辛酰区域被FAD辅酶氧化，如图所示于图6。步骤5： FADH2再氧化成FAD，产生NADH：NADH::FADH2 + NAD+ --> FAD + NADH + H+缺乏任何这种复酶复合物以或复合物的抑制，会使支链氨基酸和它们有害衍生物在体内积聚。这些积累会产生有甜味的排泄物（如耳垢和尿液），及病理学常称为枫糖尿症。在原发性胆汁性肝硬化中，，这种酶是自身抗原(autoantigen)，这些抗体(antibodies)会辨识氧化的蛋白质，导致炎症免疫反应，有些发炎反应可由麸质过敏解释。 其他线粒体自身抗原，可由抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibodies)所辨识的抗原,包括丙酮酸脱氢酶(pyruvate dehydrogenase)和支链酮戊二酸脱氢酶(oxoglutarate dehydrogenase)。医学导航：遗传代谢缺陷代谢、k,c/g/r/p/y/i,f/h/s/l/o/e,a/u,n,mk,cgrp/y/i,f/h/s/l/o/e,au,n,m,人名体征药物(A16/C10)、中间产物(k,c/g/r/p/y/i,f/h/s/o/e,a/u,n,m)EC 1.1/2/3/4/5/6/7/8/9/10/11/12/13/14/15/16/17/18/19/20/21/22  · 2.1/2/3/4/5/6/7(2.7.10/11-12)/8/9  · 3.1/2/3/4(3.4.21/22/23/24)/5/6/7/8/9/10/11/12/13  ·