2005年美国职棒大联盟球季是美国联盟和国家联盟共同存在后的第105个赛季。该年的世界大赛由白袜4连胜横扫太空人，拿下睽违88年的世界大赛冠军，打破黑袜魔咒。截至2022年，这年是最后一年大联盟没有出现无安打比赛的赛季。
蒙特利尔博览会在这年搬到华盛顿，改名为华盛顿国民。国联东区这年5支球队都达成5成胜率。大联盟因为在2003年爆发巴尔科禁药丑闻，许多包含拉斐尔·帕梅洛等众多大联盟球星都被禁赛。大联盟也因此更严格取缔禁药的使用。
备注：安那罕天使易名为洛杉矶安那罕天使，蒙特利尔博览会易名为华盛顿国民。
注：同分区的球队不会在分区赛对决。
2005年全明星赛于7月12日在底特律老虎的主场联信球场举行。
