多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤（Multiple myeloma, MM, myeloma, plasma cell myeloma, 或Kahler's disease）是一种浆细胞（一种专责制造抗体的白血球）不正常增生，致使侵犯骨髓的一种恶性肿瘤（癌症）。多发性骨髓瘤一开始多半没有症状，若病情加重时，会有骨痛（英语：Bone pain）、常被感染、贫血的症状。。多发性骨髓瘤的并发症也包括淀粉样变。目前致病原因尚不明朗，相关风险因子包含酗酒、肥胖、辐射暴露、家族病史，以及某些化学物质。其机转乃肇因于浆细胞异常，导致不正常地生产抗体（英语：Myeloma_protein），进而导致肾功能衰竭以及血浆黏滞度提升。浆细胞亦能直接在骨髓和软组织中形成团块。当团块只有一颗时，称为浆细胞瘤（英语：Plasmacytoma），若多于一颗则称多发性骨髓瘤。多发性骨髓瘤的诊断可透过血液检查及尿液检查来确认是否有不正常的抗体蛋白，或是骨髓活体切片（英语：Bone marrow examination）寻找癌化的浆细胞，医学影像也可检查是否有骨病灶。其他常见特征包含高血钙。目前一般认为多发性骨髓瘤是可以治疗的，不过多半无法治愈。可以透过糖皮质激素、化学疗法、沙利度胺、来那度胺（英语：Lenalidomide）、骨髓移植来缓解症状。有时也会用放射线疗法及双膦酸盐（英语：Bisphosphonate）来降低骨损伤的疼痛。在2015年，全球约有48.8万人为多发性骨髓瘤所苦，并导致101,100人死亡。在美国，该疾病的发生率约为每10万人会有6.5人罹病，有0.7%的人在其一生中会有某个时间点曾经罹患此一疾病。本病通常发生于61岁左右，且男性患者较女性为多。若无治疗，其预期存活时间约为七个月。若依现行医学进行治疗，则可存活4至5年。本疾病的五年存活率约49%。B细胞是一种免疫细胞，在骨髓中成熟为浆细胞，具有分泌抗体，对抗外来的病毒和细菌的能力。当浆细胞发生癌病变，其会复制产生许多恶性的浆细胞，被称为骨髓癌细胞（Myeloma cell），骨髓癌细胞倾向聚集在骨髓内或在骨头外侧两端的坚硬部分，会侵犯多处骨头，形成多个癌块，造成多发性肿瘤的问题，即称为“多发性骨髓瘤”。有时候只聚集在一根骨头上，形成单一肿块或肿瘤，会被称为单一浆细胞瘤（Solitary Plasmacytoma）。恶性骨髓瘤产生时，会引发蚀骨细胞活化，伴随着骨骼外部的硬骨被破坏，引发骨骼疼痛的症状。2004年在美国共有15,270个诊断病例，其中有11,070死亡，全球发生率为十万分之四。多发性骨髓瘤在台湾是第三常见的血癌。依行政院卫生署国民健康局台湾癌症登记小组统计分析：2006年，多发性骨髓瘤的新增病人数有377人（男性：226人，女性：151人），发生个案数占全部恶性肿瘤发生个案数的0.51%。大约200个癌症患者中，有一位是多发性骨髓瘤的病友。男、女患者的比例约1.5：1。台大医院以传统化疗治疗属发性骨髓瘤患者的平均存活时间为28个月，7.3%可存活十年以上。多发性骨髓瘤好发于60岁以上的中老年人，并不是短时间产生临床症状的，其病情通常是渐进式的，且症状不明显，大部分病人是因疼痛，尤其是下背痛或骨折就医而被发现。多发性骨髓瘤的发生原因不明，推测和环境的化学物质、家族遗传和肥胖有关。早期多发性骨髓瘤的病人可能没有任何特异症状，通常症状的出现是因为骨髓癌细胞在骨髓内大量堆积，骨头侵蚀和产生过量的异常抗体蛋白质（副蛋白, paraprotein），而造成一连串的病征。最主要的四个症状称为CRAB：C=Hypercalcemia（高血钙），R=Renal failure（肾衰竭），A=Anemia（贫血），B=Bone lesions（骨骼病灶）34%的多发性骨髓瘤患者，会有类淀粉沉积症。多发性骨髓瘤的治疗重点在于疾病的控制和抑制，有些患者可能无明显症状，而导致延迟就医。多发性骨髓瘤的治疗着眼于浆细胞增生，经常性使用二磷酸盐类可防止骨折，使用红血球生成素来预防贫血。医药界投入大量的研究以找出更有效而毒性更少的治疗。近年来于多发性骨髓瘤治疗上有突破性的进步。主要新颖药物可分为两大类，一为标靶药物（如硼替佐米Bortezomib，商品名“万科”（Velcade））、(卡非佐米 Carfilzomib , 商品名“凯博斯”（Kyprolis）)、另一大类为免疫调节药物（如沙利窦迈（Thalidomide））。标靶药物（如硼替佐米Bortezomib，商品名“万科”（Velcade））是一种新类型的药物，其作用机转为蛋白解体（proteasome）抑制剂，已被确立为治疗复发和顽固性多发性骨髓瘤患者的一大突破。临床试验中得到的成果促使美国食品药物管制局（FDA）在2003年快速通过准许其用于治疗已接受过至少两种治疗而表现出疾病恶化的多发性骨髓瘤患者。欧盟委员会随后于2004年4月通过了万科。目前万科已先后在全球包含台湾、美国、欧洲大多数国家、中国大陆、韩国、新加坡、泰国、墨西哥、阿根廷等75个国家及地区得到认可，不论在适合移植或者不适合的新诊断的多发性骨髓瘤，都有大规模的临床研究证实其疗效，目前全球已有5万名以上的患者接受过相关治疗。针对不适合移植的多发性骨髓瘤病患，根据Dr. Mateos及Dr. San Miguel发表JCO的第三期临床试验结果显示，万科合并传统化疗Melphalan和类固醇Prednisolone用于治疗一线不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤病患，经过长达五年持续追踪的研究结果显示，与传统化疗相比，万科合并治疗不只可以有效地增加临床治疗效果，将近三成病患疾病完全缓解，更可以有效减少52%多发性骨髓瘤的复发几率和31%的死亡风险，可显著的延长病患的存活期。针对适合接受移植的多发性骨髓瘤病患，根据Dr. Cavo发表在Lancet的第三期临床试验结果显示，万科合并沙利窦迈（Thalidomide）和类固醇Dexamethasone用于治疗一线适合移植的新诊断多发性骨髓瘤病患的临床实验结果显示，病患接受万科合并沙利窦迈（Thalidomide）和类固醇Dexamethasone的先期治疗及移植后的巩固治疗疗程后，经过长达六年的持续追踪的研究结果显示，万科合并治疗不只可以有效地增加临床治疗效果，更可以有效减少37%多发性骨髓瘤的复发几率。其中万科在复发或救援治疗，或是第一线的治疗使用上，数个跨国多中心的大规模临床试验结果均显示万科注射剂有卓著的疗效，并且对于一些预后较差的多发性骨髓瘤病患，也能有不错的疗效。除了疾病治疗效果以外，万科经临床研究证实，可显著地改善多发性骨髓瘤病患肾脏恶化程度。沙利窦迈（Thalidomide）在1997年时原先是使用在孕妇止吐药物，但是因为海豹肢的畸胎问题，所以停止此药物使用在怀孕妇女。而2000年来被使用于多发性骨髓瘤的治疗有其成果，可单独或配合传统化疗使用。但是，沙利窦迈因为它的副作用使得在使用时有些特别的顾虑。优点是它可以控制疾病及降低骨髓瘤的数量从而改善症状，并促成疾病缓解。缺点是沙利窦迈的一些副作用，像是患者若适值生育时期可能要注意海豹肢的畸胎问题，另外有些如嗜睡、末梢麻木等神经学上的问题，亦增加了使用上的困扰。化学治疗为多发性骨髓瘤的主要治疗方式，使用的药物包括传统化学药物（如Melphalan）及类固醇药物等。每种药物作用机制不同，可能会造成部分用药者的免疫力下降，引发其他并发症，或因为服用类固醇药物，产生水肿等症状。药物可利用注射的方式进入体内，达到癌细胞的位置，标靶药物可辨识癌细胞表面的特殊记号，抑制癌细胞生长。药物的搭配使用须经由专业医师评量患者的年龄、患病情形和健康状况后，才可使用。放射性治疗是指利用高能射线，由体外针对患部癌细胞照射，破坏癌细胞生长，来达到治疗的目的。依不同的疗程设计，多发性骨髓瘤的放射性疗程可为1-2周，或4-5周。放射性治疗可能会引起患者有疲倦感，在照射部位会有皮肤发红、敏感等皮肤反应。多发性骨髓瘤不易在早期无症状时被诊断出来，除非透过例行性身体检查才有可能发现。患者出现疑似症状时（前述之CRAB），医师会询问患者的个人与家族病史，并安排全身身体检查确定病因，也可帮助诊断及分期。检查项目包括血球检查、生化检查、血清蛋白电泳测定、尿液检查，骨髓抽取、骨骼X光摄影、切片检查、免疫分析和染色体检查。染色体检查：若第13,17对染色体缺失，第4对染色体和第14对染色体发生转位，和第14对染色体和第16对染色体发生转位，皆属于愈后再复发的高危险群。2003年国际骨髓瘤研究小组达成诊断骨髓瘤症状的共识，诊断的类型分为有症状和无症状的骨髓瘤，以及未定性单株免疫球蛋白血症。多发性骨髓瘤的分期依据包括血红素值、血清钙值、X光检测骨头状况、血液中不正常的分泌免疫球蛋白浓度。分泌免疫球蛋白-G者就称为IgG-MM，若是分泌IgA者就是IgA-MM，这两种型大约占所有MM案例的60~70%。剩下的轻链型、特殊型及不分泌型，其案例相对上较少。2005年国际骨髓瘤研究小组定立的分期法（International Staging System，ISS）如下：亚分类中老年人若出现经常性腰背痛，经一般治疗无效，并出现日益加重的贫血时，千万要警惕，应及时去医院血液科检查。多发性骨髓瘤是较易发生误诊的内科疾患之一。在临床上常被误诊为“下背痛”、“骨质疏松”、“骨转移癌”、“腰椎结核”、“肾病”、“复发性肺炎”、“泌尿系感染”等病。在诊断时又需与反应性浆细胞增多症、意义未明单克隆免疫球蛋白血症、原发性巨球蛋白血症、原发性全身性淀粉样变性、伴发于非浆细胞病的单克隆免疫球蛋白增多、骨转移癌、原发于骨的肿瘤、原发性肾病、甲状旁腺功能亢进等病鉴别。多发性骨髓瘤是不易根治的血液疾病，且多发生于老年人身上，虽然如此，但是若能注意生活方式，亦能和癌症共存。由于多发性骨髓瘤患者容易发生骨折和出血，居家环境的布置应避免较硬的床板，并减少碰撞的机会，刷牙时不宜太过用力。患者的免疫力较低，平时应避免感冒，或接触可能的病原，并维持良好的卫生习惯。有高血钙症状者，应避免摄取高钙餐品，并注意营养和维生素摄取平衡。身体发生疼痛时，可依指示服用止痛药，或利用放松和转移注意力的方式减缓疼痛感。若有发烧、感冒和血便症状，应尽速就医。