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巨蛇科（学名Madtsoiidae）是冈瓦那大陆一类已灭绝的蛇。它们的化石测年由早森诺曼阶至晚更新世，并且分布在南美洲、非洲、印度、澳洲及南欧。它们包含了非常原始的蛇，如长达10.7米的非洲巨蟒、沃那比蛇及天蛇。
巨蛇科最初被分类为蚺科的亚科。进一步的研究及发现显示它们是独立的科。利用支序分类学及种系发生学的分析，显示巨蛇科是蛇亚目内的分支，或是蛇亚目以外的并系基干类群。
巨蛇科长少于1米至超过9米，相信与现今蟒科及蚺科相似，但其颚部结构并不怎么适合吞下大型猎物。
巨蛇科的化石多是一些脊骨碎片，只有几组是相连的骨骼。
除了外，以下是巨蛇科下的分类。被包含内此是基于其脊骨特征，但学者认为巨蛇科只是原始巨口类的一个并系群，与白垩纪的真蛇下目无关。的头颅骨部分很像非巨蛇科的恐蛇，而它们的脊骨亦显示它们是有关联的。是唯一的巨蛇科保有臀部及后肢的标本，这些都显示它们比白垩纪有肢的蛇类（如厚针龙、哈氏蛇及真足蛇）较为近祖。有学者将沃那比蛇的分类为位置未明的巨口类，但根据其特征显示它们较巨口类近祖。
巨蛇科还有多个未命名种，分布在摩洛哥、苏丹、印度、玻利维亚、澳洲、罗马尼亚及阿根廷。
以下是巨蛇科的演化树，当中沃那比蛇及天蛇都是巨蛇科的代表。不过，由于未有将包含在内，此分类受到质疑。
厚蛇属†
哈氏蛇†
沃那比蛇†
天蛇属†
恐蛇属†
盲蛇下目
真蛇下目
