嘧啶代谢是指一系列以嘧啶作为底物或作为代谢产物而进行的代谢途径(可以是合成代谢亦可以是分解代谢)。在生物中自然存在的嘧啶环如组成嘧啶核苷酸的嘧啶碱基,以及乳清酸盐(并非标准碱基之一,但有着相近结构,因此可被修饰为碱基之一的尿嘧啶)等,都在嘧啶代谢中有着重要的角色。
嘧啶在生物中会作为嘧啶核苷酸的一部分而被合成。此代谢途径被称为嘧啶核苷酸从头合成(又称乳清酸盐途径),是生物合成嘧啶核苷酸的一个重要途径。在此途径中乳清酸盐(作为碱基基础)先被合成,再与核糖-5-磷酸以糖苷键键合而形成单磷酸乳清苷(OMP)。单磷酸乳清苷上乳清酸盐的部分其后被修饰为尿嘧啶,从而形成此途径的第一个嘧啶核苷酸产物单磷酸尿苷(UMP)。单磷酸尿苷可进一步被磷酸化,再修饰其上的碱基(尿嘧啶)而终被转化为三磷酸胞苷(CTP)。
2 ATP + 谷氨酰胺 + HCO3− + H2O → 2 ADP + Pi + 麸胺酸盐 + 氨甲酰磷酸酯
氨甲酰磷酸酯 + 天冬氨酸盐 → 氨甲酰天冬氨酸盐 + Pi
氨甲酰天冬氨酸盐 + H+ → 4,5-二氢乳清酸盐 + H2O
4,5-二氢乳清酸盐 + CoQ (辅酶Q) → 乳清酸盐 + CoQH2 (还原态)
乳清酸盐 + 磷酸核糖焦磷酸 (PRPP) → 单磷酸乳清苷 + PPi
单磷酸乳清苷 → 单磷酸尿苷 + CO2
单磷酸尿苷 + ATP → 二磷酸尿苷 + ADP
二磷酸尿苷 + ATP → 三磷酸尿苷 + ADP
三磷酸尿苷 + ATP + 谷氨酰胺 → 三磷酸胞苷 + ADP + Pi + 麸胺酸盐
在细菌中,此途径的所有六个步骤分别由六个独立而受不同基因编码的酶催化。但在动物中,实际上首三个步骤的酶(CPSase,ATCase,DHOase)都受同一个基因编码。它们和另一个酶(麸酰胺酸酶 GLNase)相结合而组成CAD蛋白(CAD protein)。
CAD蛋白是一个分子量为243kDa的多肽链,组成它的四个酶(GLNase,CPSase,ATCase,DHOase)分别成为了它的四个结构域(GLN 结构域,CPS 结构域,ATC 结构域,DHO结构域)。因此CAD蛋白是一个多功能酶,同时拥有以上四个酶的功能。所以在动物细胞中,更准确而言,是由CAD蛋白同时担当起催化此途径首三个步骤的角色(第一个步骤在GLN 和 CPS 结构域进行,第二和第三个步骤则分别在ATC 结构域和DHO结构域进行)。
另一方面,在细菌中使用到的CPSase和在动物中组成CAD蛋白的CPSase有着根本性的分别。细菌只有一种氨基甲酰磷酸合成酶(CPSase),它需要独自供应所有代谢途径需要的氨甲酰磷酸酯,所以在细菌中由CPSase催化的反应所产生的氨甲酰磷酸酯除了进入此途径,亦会进入精氨酸合成途径,因此在细菌中由CPSase催化的反应并非此途径的第一关键步骤,而是其接下来由天冬氨酸氨基甲酰转移酶(ATCase)催化的反应(此步骤的产物则只能继续此途径)。而动物细胞有两种氨基甲酰磷酸合成酶,当中氨基甲酰磷酸合成酶 I(CPSase-I) 专门负责尿素循环。而此途径(第一个步骤)使用的则是氨基甲酰磷酸合成酶 II (CPSase-II),因为其所合成的氨甲酰磷酸酯才可以(亦必须)供此途径使用,所以在动物中由CPSase-II催化的步骤即是此途径的第一关键步骤。总括而言,细菌中的CPSase并非专职于此途径,而动物细胞中组成CAD蛋白的CPSase-II则是专职于此途径。
在动物中,此途径另外两个步骤-步骤五和六有着类似的情况。这两个步骤所使用的酶(OPRTase,ODCase)亦受同一个基因编码。它们相结合而组成单磷酸尿苷合成酶(UMPS)。
单磷酸尿苷合成酶的分子量为52kDa,组成它的两个酶(OPRTase,ODCase)分别成为了它的两个结构域(OPRT 结构域,ODC 结构域)。和CAD蛋白一样,单磷酸尿苷合成酶是一个多功能酶,同时拥有以上两个酶的功能。因此在动物中(更准确而言)是由单磷酸尿苷合成酶同时担当起催化此途径第五,第六个步骤的角色(第五个步骤在OPRT 结构域进行,第六个步骤则在ODC 结构结构域进行)。
据研究指出,动物细胞选择使用多功能的单磷酸尿苷合成酶而非独立分开的OPRTase 和 ODCase的原因是因为:单磷酸尿苷合成酶的两个结构域之间的共价链接令其稳定性比起单体形式的 OPRTase 和 ODCase 更高,因此其催化能力亦有所提升。所以在动物细胞中所需的单磷酸尿苷合成酶的浓度比起细菌中所需的OPRTase 和 ODCase 的浓度明显地低。
无论在动物细胞或细菌中,此代谢途径进行的速率都通过途径中某些特定步骤来调节,从而控制不同嘧啶核苷酸的产量。
在动物中,由氨基甲酰磷酸合成酶 II (作为CAD蛋白的一部分)催化的步骤是此途径最主要的调节步骤。氨甲酰磷酸合成酶 II 以异位调节的方式受磷酸核糖焦磷酸(为此途径第五个步骤的底物之一)活化而受三磷酸尿苷(为此途径其中的一个产物)反馈抑制,从而调节总反应速率。
在细菌中,由天门冬胺酸转氨甲酰酶 (作为独立的酶)催化的步骤则是此途径最主要的调节步骤。天门冬胺酸转氨甲酰酶以异位调节的方式受三磷酸尿苷和三磷酸胞苷(为此途径的最终产物)反馈抑制,从而调节总反应速率。然而在动物中,天门冬胺酸转氨甲酰酶对于此途径并没有调节作用(不受调节)。
无论在动物或细菌中,催化此途径最后一个步骤的三磷酸胞苷合成酶都有着一定的调节作用。三磷酸胞苷合成酶以异位调节的方式受三磷酸尿苷(正是此步骤的受质)活化而受三磷酸胞苷(正是此步骤的产物)反馈抑制,从而调节 UTP 转化成 CTP 的反应的速率,以控制 UTP 和 CTP 相对的数量。
在生物中所存在的自由嘧啶有一大部分来自于被分解的嘧啶核苷酸(嘧啶核苷酸先被分解为相应的核苷,这些核苷再被进一步分解成嘧啶碱基),这些嘧啶环会通过嘧啶还原途径而被降解。视乎被分解的嘧啶环是尿嘧啶或胸腺嘧啶,它们分别会在一连串的反应后被降解而转化为β-丙胺酸或β-氨基异丁酸盐。单磷酸胞苷 (CMP) 和 单磷酸尿苷 (UMP) 在此途径中会被先转化为尿嘧啶,因而终会被转化为β-丙胺酸,而去氧单磷酸胸苷 (dTMP) 在此途径中则会先被转化为胸腺嘧啶,因此终会被转化为β-氨基异丁酸盐。在此途径中所产生的副产物(氨和二氧化碳)则会进入尿素循环。
嘧啶还原途径是β-丙胺酸和β-氨基异丁酸盐在生物中的重要来源之一。这两种产物都会进入而参与其他的代谢途径。
β-丙胺酸为合成泛酸(维他命 B5) 所需的两个原材料之一(另一个为泛解酸),泛酸作为合成辅酶A的关键前体,对生物中不少重要代谢途径(糖解作用,β-氧化)都有着一定重要性。β-丙胺酸亦能用以合成丙二酰辅酶A,为脂肪酸合成的重要原材料。
β-氨基异丁酸盐可用以合成琥珀酰辅酶A,琥珀酰辅酶A会直接进入三羧酸循环,通过一系列反应生产NADH、FADH2、GTP(各一)。
嘧啶核苷酸被分解后而衍生出的核苷和碱基(即嘧啶环)并不一定进入嘧啶还原途径(以被继续分解),实际上它们亦可被重新利用来合成新的嘧啶核苷酸。此途径被称为嘧啶核苷酸补救合成途径,所耗用的能量相对于从头合成途径较少。对于部分无法进行从头合成途径的生物,此补救合成途径尤其重要。此途径在植物的叶绿体中亦特别活跃。
多种的嘧啶核苷(尿苷 U、胞苷 C、去氧胞苷 dC、胸苷 T) 都会被此途径用作合成相应的核糖核苷酸或去氧核糖核苷酸。在各种的碱基之中,则只有尿嘧啶被此途径使用。
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