沙利度胺

沙利度胺（Thalidomide）又名反应停、酞咪脉啶酮、沙利窦迈、赛得（Thado），是研制抗菌药物过程中发现的一种具有中枢抑制作用的药物，曾经作为抗妊娠呕吐反应药物在欧洲和日本广泛使用，投入使用后不久，数据显示使用该药物的孕妇的流产率和海豹肢症（Phocomelia）畸形胎儿率上升，该药物退出市场，该事件被称为反应停事件。后来研究发现该药物有两种对映异构体，其中的R构型是安全的，而S构型有致畸型作用。但此前科学界没有意识到两种构型在人体内有不同的生理活性。最近，科学家经过研究发现沙利度胺对于人免疫系统有调节作用，可以治疗红斑狼疮；此外沙利度胺还可以用于癌症的治疗，目前对沙利度胺的这些治疗作用正处于临床研究阶段。1953年，瑞士诺华制药的前身ciba药厂首先合成了沙利度胺，他们本来打算开发一种新型抗菌药物，但是药理试验显示，沙利度胺没有任何抑菌活性，ciba便放弃了对它的进一步研究。在Ciba放弃沙利度胺的同时，联邦德国（西德）药厂格兰泰（Grünenthal GmbH）开始投入人力物力研究沙利度胺对中枢神经系统的作用，并且发现该化合物具有一定的镇静催眠作用，还能够显著抑制孕妇的害喜等妊娠反应，1957年10月反应停正式投放欧洲市场，不久进入日本市场，由大日本制药（现在的大日本住友制药）生产。在此后的不到一年内，反应停风靡欧洲、日本、非洲、澳大利亚和拉丁美洲，作为一种“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”，成为“孕妇的理想选择”。然而在美国，反应停遇到了美国食品药品监督管理局冗长而繁琐的市场准入调查，包括弗朗西斯·凯尔西（Frances Kelsey）在内的FDA官员认为，沙利度胺的动物实验获得的药理活性和人体实验结果有极大差异，由动物实验获得的毒理学数据并不可靠，最终沙利度胺没有获得机会进入美国市场。1960年，有医生发现欧洲新生儿畸形比率异常升高，当这一数据引起大多数人注意之后，有学者展开了流行病学调查，发现新生儿畸形的发生率与沙利度胺的销售量呈现一定的相关性，遂对反应停的安全性产生怀疑，之后的毒理学研究显示，沙利度胺对灵长类动物有很强的致畸性。1961年11月格兰泰撤回联邦德国市场上所有反应停，不久其他国家也停止了反应停的销售，期间由于沙利度胺有万余名畸形胎儿出生。由于这一事件，格兰泰支付了1.1亿西德马克的赔偿。这一事件被称作反应停事件，该事件让科学界意识到药物的立体异构体在人体内有不同的生理活性，也对人们认识药物不良反应以及建立完善的药品审批和不良反应检测制度起到了重要作用。1965年，一名以色列医生发现反应停对麻风病患者的自体免疫症状有治疗作用（在抗生素杀死麻风细菌后，免疫系统攻击死去的细菌，同时也攻击人体自身），此后的研究显示，沙利度胺对卡波济氏肉瘤、全身性红斑狼疮、多发性骨髓瘤等有治疗作用。进一步的研究显示，沙利度胺分子结构中含有一个手性中心，从而形成两种光学异构体，其中构型R-（+）的结构有中枢镇静作用，另一种构型S-（-）的对映体则有强烈的致畸性，通过分离手性异构体可以将沙利度胺的致畸性风险降至最低。1998年7月16日，美国联邦食品和药品管理局批准沙利度胺作为一种治疗麻疯性结节性红斑的药物上市销售。据2010年3月12日的《科学》杂志报道说，在一项可能会带来较为安全的thalidomide另选药物开发的研究中，日本的研究人员如今发现了thalidomide是如何使发育中的肢体发生畸变的。尽管科学家们曾经提出过许多的假说，但该药的作用机制在此之前一直是一个谜。用斑马鱼和小鸡作为动物模型，Takumi Ito及其同僚发现，thalidomide会与蛋白质cereblon结合。这种相互作用会抑制cereblon的酶活性，而这种活性对肢体的发育是重要的。文章的作者提出，有可能设计出可避免这种效应的thalidomide的衍生物。严重的感染像是痳疯病会导致肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的血中浓度上升。TNF-α是身体的化学调节物质，会增强罹癌病患的浪费过程。而Thalidomide 会减少 TNF-α 的血中浓度，而药物对于痳疯结节性红斑（erythema nodosum leprosum, ENL）的反应也可能是因为这个机转而起。Thalidomide 有强力的抗发炎作用，可以帮助痳疯结节性红斑的病人。Thalidomide 也被发现对于日光性痒疹（actinic prurigo）这个自体免疫皮肤疾病有疗效。也曾被用于儿童慢性水疱性疾病（chronic bullous dermatosis of childhood, CBDC），但周边神经炎（Peripheral neuritis）限制了它的用途。Thalidomide 因为有抑制血管新生的能力，所以可能可以用于黄斑部退化（macular degeneration）和其他相关疾病。虽然有更好且更便宜的药物可以对抗艾滋病所引起的卡波西氏肉瘤（Kaposi's Sarcoma），但 Thalidomide 对于此疾病还是有帮助。因为 Thalidomide 可以抗血管新生的作用，所以它的单一制剂已经在人体试验对抗多发性骨髓瘤（multiple myeloma）。有许多的研究已经证实 Thalidomide 跟地塞米松（Dexamethasone, DMSM）合用可以有效提高多发性骨髓瘤的存活率。目前被新诊断出来的多发性骨髓瘤病患，通常会用Thalidomide、Dexamethasone 跟Melphalan 的合并疗法来治疗，可以提高 60-70% 的反应率。沙利度胺最著名的不良反应便是致畸性，研究显示沙利度胺的致畸作用主要发生于怀孕初期的三个月内，对胎儿的四肢发育产生影响，造成出生儿四肢短小形如海豹。虽然沙利度胺的致畸性主要来自于其S异构体，但是在体内经过代谢会自动生成消旋体，因而分离手性化合物虽然在一定程度上能够缓解其致畸作用，但是并无本质改善。除了致畸性，沙利度胺还有弱致癌性，可能的不良反应还包括外周神经炎、麻痹、感觉异常、意识混乱、低血压等。抗叶酸剂：甲氨蝶呤