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JAK激酶
✍ dations ◷ 2025-04-03 12:34:14 #JAK激酶
JAK激酶(英语:Janus kinase,缩写JAK)是一个细胞内非受体酪氨酸激酶家族,介导细胞因子产生的信号,并通过JAK-STAT信号通路传递下去。它们最初被命名为"just another kinase"1和2(因为这只是基于PCR的筛选发现的大量激酶中的两个)但最后发表为“Janus kinase”。“Janus”这个名字起自罗马神话中代表开始与结束的两面神雅努斯,因为JAK激酶具有两个几乎一样的转移磷酸基团的结构域。其中一个结构域表现出激酶活性,而另一个结构域调控第一个激酶的活性。JAK激酶家族共有四个成员,分别是:不表达JAK1的转基因小鼠对一些细胞因子比如干扰素伽玛在反应上有缺陷。JAK1与JAK2涉及到II型干扰素(干扰素伽玛)信号传导,而JAK1和TYK2涉及I型干扰素的信号传导,不表达TYK2的小鼠会有自然杀伤细胞的功能缺陷。I型和II型细胞因子受体家族的许多成员并没有激酶催化活性,它们需要仰赖JAK家族的酪氨酸激酶去磷酸化并激活信号通路中的下游蛋白。该受体存在成对的肽链(如右图)因此呈现两个胞内信号转导结构域。JAK激酶结合到每个胞内结构域上富含脯氨酸且邻近细胞膜的box1/box2区域。当细胞因子受体与其各自的细胞因子配体结合后,通过构象变化使两个JAK激酶互相靠近,使其相互之间能够磷酸化对方。而JAK激酶的自身磷酸化使其也发生构象改变,使之能够进一步磷酸化并激活称为STATs(Signal Transducer and Activator of Transcription信号转导及转录激活蛋白)的转录因子来实现细胞内的信号转导。被激活的STATs离开受体并组成二聚体后,再转移到细胞核内对特定的基因进行转录调节。使用JAK/STAT信号通路传递信号的配体分子有集落刺激因子、催乳素、生长激素以及许多细胞因子。JAK激酶抑制剂(英语:JAK inhibitor)正在研发中,将用于银屑病、类风湿性关节炎、真性红细胞增多症(英语:polycythemia vera)、原发性血小板增多症(英语:thrombocythemia)、骨髓纤维化(英语:myeloid metaplasia)等疾病的治疗。JAK激酶的大小在120到140千道之间,包含七个已鉴定的同源区域,分别被称为JAK同源结构域1到7(JH1-7)。对于JAK的酶活来说,JH1结构域是重要区域,其包含了酪氨酸激酶的几种重要典型特征:如一些JAK发挥活性所必须的几个酪氨酸残基(如JAK1中的Y1038/Y1039、JAK2中的Y1007/Y1008、JAK3中的Y980/Y981、Tyk2中的Y1054/Y1055)。这两个酪氨酸残基被磷酸化后会导致JAK蛋白构象发生改变,使其更容易结合到底物之上。JH2是一个“假激酶结构域”,该结构域在结构上与酪氨酸激酶很相似且足够发挥正常激酶的活性,但实际上并没有酶活。可能涉及到调控JH1结构域的活性,比较像JH1在染色质上拷贝形成重复之后再发生突变形成的。JH3~JH4结构域与Src-同源-2结构域(SH2结构域)有着同源性。Jak类的氨基(NH2)端(JH4-JH7)被称为FERM结构域(FERM是带4.1蛋白、细胞绒毛蛋白、根蛋白及膜突蛋白的首字母缩写);该结构域同时存在于黏着斑激酶(FAK)家族之中,且涉及JAK与细胞因子受体和/或其它激酶的结合。EC 1.1/2/3/4/5/6/7/8/9/10/11/12/13/14/15/16/17/18/19/20/21/22
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