蓝伯-伊顿肌无力综合征

✍ dations ◷ 2025-08-29 17:42:07 #蓝伯-伊顿肌无力综合征
蓝伯-伊顿肌无力综合征(Lambert–Eaton myasthenic syndrome,简称LEMS)是一种会导致患者四肢无力的罕见自身免疫疾病。患者因体内产生特殊的自体抗体,对抗神经肌肉接点中突触前神经细胞的电压闸式钙离子通道(英语:Voltage-dependent calcium channel)和其他蛋白质。此病的盛行率约每百万人3.4人,约60%的患者本身患有癌症,最常见的为小细胞肺癌,因此LEMS常被视为是一种肿瘤伴随综合征(即因癌症而在身体其他部位造成的症状)。LEMS通常发生在40岁以上的族群,但事实上任何年龄都可能发生。诊断通常需要用肌电图(英语:electromyography)和血液检查确认,上述两种检查可以鉴别LEMS和重症肌无力(另一种自身免疫神经肌肉疾病)。如果患者的LEMS和癌症有关,直接治疗癌症通常能缓解LEMS的症状。其他常用的治疗方式有类固醇、硫唑嘌呤(可抑制免疫系统)、静脉注射免疫球蛋白(可与自身抗体竞争Fc受体)、吡啶斯的明(英语:pyridostigmine)和3,4-二氨基吡啶(英语:3,4-Diaminopyridine)(可强化神经肌肉间的传导),有时则必须用血浆置换术来移除自身抗体。LEMS造成的肌肉无力通常会影响到手与脚的近端肌肉(也就是靠近躯体的肌肉);这和重症肌无力主要影响脚,而对手的影响较少不同。肢体无力会造成患者难以爬楼梯或从坐姿起身,借由体能锻炼通常能暂时缓解无力的问题。LEMS之肌肉无力在肌肉最大等长收缩后会有短暂的恢复,重症肌无力的肌力则不会短暂恢复。体温过高会使LEMS症状恶化。有些患者的延髓肌(即口腔和喉咙的肌肉)也会无力,眼框肌(英语:Muscles of orbit)无力则不常见,部分患者会有复视、眼睑下垂和吞咽困难等症状,但通常都会伴随下肢无力,这点也和眼部症状较早发生的重症肌无力不同。较严重的LEMS患者也可能发生呼吸肌(英语:Muscles of respiration)无力,也可能发生运动协调(共济失调)等问题。整体而言,重症肌无力之肌肉无力发展为头端向尾端(craniocaudal),LEMS则为尾端向头端发展。四分之三的LEMS患者也会有自主神经系统症状,患者可能会口干、便秘、视力模糊(英语:blurred vision)、汗液减少和姿位性低血压(站起身时血压迅速下降,可能导致昏厥),某些人会有味觉改变,男性则常见勃起异常。神经学检查(英语:neurological examination)中,部分患者肌力测试会呈现为正常的结果,严重度可能较预期的轻。重复测试的话,患者的肌力会逐渐改善,蓝伯征候(Lambert's sign)即是指患者重复抓握后握力变强的现象。患者在休息时的反射较弱,运动后则会增强,这也是LEMS的特征。病患的瞳孔反射则可能较为迟钝。单纯自身免疫类型和有肿瘤伴随综合征类型之LEMS有相似的症状,但前者较早发且神经症状的进程也较慢。和肺癌有关的LEMS患者最初通常没有明显和癌症有关的症状,咳嗽、咳血和体重下降等表现通常会更晚才发生。和癌症有关的LEMS可能较单纯自身免疫的LEMS还严重。LEMS常和肺癌有关(50–70%),特别是小细胞癌,在这种情况下LEMS被视为一种肿瘤伴随综合征。小细胞肺癌的患者中,约1–3%有LEMS,在此类患者中,LEMS常是肺癌第一个表现的症状,除此之外没有其他症状。LEMS也可能和自身免疫性疾病有关,例如活性不足的甲状腺机能低下症或1型糖尿病。重症肌无力也可能伴随肿瘤出现(特别是胸腺瘤(英语:thymoma)),无伴随肿瘤的重症肌无力患者和无伴随肿瘤的LEMS患者有相似的基因变异,HLA-DR3(英语:HLA-DR3)-B8(英语:HLA-B8)(一种HLA亚型)似乎和LEMS特别有关系。正常的神经肌肉传递由脊髓发出,神经冲动传递至神经元末梢的神经肌肉接点,突触前神经元的动作电位开启电压闸式钙离子通道(英语:voltage-gated calcium channels)(VGCC),使钙离子流入突触末梢,促使突触小泡向细胞膜融合。突触小泡中含有的乙酰胆碱释出至突触间隙,并与突触后肌肉细胞上之乙酰胆碱受体进而使肌肉收缩。在LEMS中,自身抗体结合到VGCC上(特别是P(英语:P-type calcium channel)/Q型(英语:Q-type calcium channel)电压闸式钙离子通道,神经肌肉接点中大于95%的VGCC属此类通道),因此能进入突触末梢的钙离子数量减少,释放到神经肌肉突触间隙的乙酰胆碱也因此减少,使得肌肉无法正常收缩。不仅骨骼肌,自主神经系统也需要依靠乙酰胆碱传递神经信息,这也是LEMS会出现自主神经症状的原因。此外,小脑中也有P/Q型电压闸式钙离子通道,因此说明了协调问题(共济失调)的成因。LEMS的自身抗体专一性的结合到VGCC上的第III结构域S5–S6键结胜肽(domain III S5–S6 linker peptide),该抗体也可能结合到其他种类的VGCC上。部分患者则有能结合到突触结合蛋白(英语:synaptotagmin)的抗体,这种蛋白质负责感知细胞内的钙离子浓度,调控突触囊泡与细胞膜的结合。 许多LEMS的患者(无论该患者有无抗VGCC抗体)体内都能侦测到抗M1型乙酰胆碱受体(英语:Muscarinic acetylcholine receptor M1)抗体,此类抗体会导致患者无法有效代偿突触末梢钙离子流入不足的问题。除了钙离子流入减少之外,LEMS的抗体也可能结合到突触滤泡的活化区(包括VGCC),干扰突触滤泡释出,这些异常的生理机制将使肌肉的收缩力下降。虽然钙离子流入减少,但重复刺激约10秒后仍能达到足够的钙离子数量,使肌肉的收缩力增加到正常强度,因此就能看到针极肌电图上的复合肌肉动作电位(英语:compound muscle action potential)在重复刺激后振幅会逐渐增加。和肺癌有关的LEMS也会有结合到钙离子通道的抗体,目前认为这些抗体原本是为了对抗肿瘤细胞而产生的,一些研究指出这些对癌症的免疫反应能压制癌细胞生长,并改善癌症的预后。LEMS的诊断需借助神经传导检查(NCS)和肌电图(英语:electromyography)(EMG),后者也是其他不明原因肌肉无力的标准检查。EMG的作法为将细针插入患部肌肉;NCS则是由电极贴片释出电位冲动刺激神经,并量测患部肌肉的反应。LEMS的患者在做NCS时,通常会先量测患部肌肉的复合运动动作电位(CMAPs),有时则会加做单纤维肌电图检查。LEMS患者的CMAPs振幅较低,但迟滞时间和传导速度正常。如果给予重复的电刺激(2 Hz),正常人的CMAP会因为运动终板的乙酰胆碱耗尽而振幅变小;但LEMS的患者,由于振幅减少的幅度比正常来得大,乙酰胆碱没有完全耗尽,持续一段时间后又能释出,振幅于是再次增加;然而即便如此,由于患者神经末梢的钙离子浓度不足,因此释出的乙酰胆碱仍不足以传递电讯号到肌肉,类似的情形也发生在重症肌无力当中。LEMS的患者在经过肌肉锻炼之后,CMAP的振幅会大幅增加(超过200%,常常更多),若给予快速脉冲波的电刺激(每秒20个脉冲,持续10秒)也会有这样的效果,这是因为高强度的刺激使钙离子得以流入神经末梢。在单纤维肌电图检查中,患者可能出现颤移(jitter)增加(在其他神经肌肉传导疾病中也可见到)和传导阻塞(blocking)等特色。为了排除其他肌肉疾病,医师可能会做血液检验,例如肌酸激酶上升可能表示肌肉发炎、甲状腺功能测试(英语:thyroid function test)异常可能为甲状腺毒性肌肉病变(英语:thyrotoxic myopathy)。以肌电图确诊的LEMS患者中,有85%能验出抗VGCC抗体。一旦确诊为LEMS,通常便会安排胸部计算机断层成像(CT)等检查来确认是否有肺癌,大约有50–60%的患者在被诊断为LEMS后,会立即诊断出肺癌,剩下的患者可能在之后才会发现,但通常在2-4年内,因此一般建议前两年每六个月做一次检查。虽然计算机断层成像通常足以诊断肺癌,但正子断层照影也可用于搜寻潜藏的肿瘤,特别是肺部肿瘤。如果LEMS是由潜在的癌症造成,直接治疗癌症通常能缓减相关症状,治疗一般会有化学疗法,在特定的情快下也会包含放射疗法。一些研究证据支持使用静脉注射免疫球蛋白(IVIG)来治疗LEMS,但相较于其他自身免疫疾病,免疫抑制对LEMS的效果较差。去氢皮质醇(Prednisolone,一种糖皮质醇或类固醇)也能抑制免疫反应,在达到疗效后则能使用非类固醇类的药物硫唑嘌呤替代。血浆置换(英语:Plasmapheresis)能移除血浆中的蛋白质(包括抗体)并以正常的血浆替代,因此能缓解急性发作的严重无力,但同样地,血浆置换对LEMS的效果比其他疾病(如重症肌无力)差,因此通常需要加上其他免疫抑制药物。另外有三种药物能改善LEMS的症状,即吡啶斯的明(英语:pyridostigmine)、3,4-二氨基吡啶(英语:3,4-Diaminopyridine)和胍,它们能改善神经肌肉的传导。3,4-二氨基吡啶为治疗中度以上LEMS的第一线药物,研究证据显示该药物能改善患者的肌力,该药可以游离碱或水溶性磷酸盐的形式使用,上述两者都会抑制电压闸式钾离子通道开启,而延迟神经末梢的再极化,因此能让更多钙离子累积在突触前的神经细胞内。吡啶斯的明则能减少突触间隙中乙酰胆碱的降解,因此能改善肌肉收缩的问题。胍则是一种较老的药物,能抑制电压闸式钾离子通道和增加乙酰胆碱释放,但因为肾毒性和骨髓抑制目前已不建议使用。4-氨基吡啶(dalfampridine)是一种和3,4-二氨基吡啶类似的物质,但由于会造成的副作用比3,4-二氨基吡啶多,目前也不建议使用。研究一致显示大约有50%的LEMS病例和恶性肿瘤相关,主要为小细胞肺癌;但在小细胞肺癌患者中,LEMS的发生率大约仅3%。目前LEMS真正的发生率仍未知,但较重症肌无力低。在荷兰的一项研究中,9年期间内170万居民中有220例重症肌无力和10例LEMS,相当于LEMS的发生率为0.48(每年每百万人)、盛行率为2.32(每百万人)。另一种和LEMS相关的肿瘤为淋巴瘤,特别是霍奇金淋巴瘤。同时患有LEMS和小细胞肺癌的病人中,约11%的患者亦有其他自身免疫疾病,例如第一型糖尿病或甲状腺疾病。LEMS主要发生于中年人,有时也会发生于青年或老年人身上,偶有儿童病例。1953年,伦敦圣托马斯医院的安德森医师等人发表了与LEMS相似的临床症状,这可能是LEMS的首次记述。但要到1956年,梅奥医院的蓝伯(Lambert)、伊顿(Earon)和路克(Rooke)才第一次详细描述了LEMS的临床症状和电生理特色。由于LEMS有时会和其他自身免疫疾病同时发生,因此1972年有人提出了假说认为LEMS也是一种自身免疫疾病,而其自身免疫的本质也在1980年代的研究得到确认,1990年代的研究指出它和P/Q型电压闸式钙离子通道的关联。

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