羟醛缩和反应

羟醛反应（英语：aldol reaction）是有机化学及生物化学中构建碳－碳键最重要的反应手段之一。该反应由查尔斯·阿道夫·武兹和亚历山大·波菲里耶维奇·鲍罗丁于1872年分别独立发现，它是指具有α氢原子的醛或酮在一定条件下形成烯醇负离子，再与另一分子羰基化合物发生加成反应，并形成β-羟基羰基化合物的一类有机化学反应。 反应连接了两个羰基底物（最初反应使用醛）合成的β-羟基酮（英语：hydroxy ketone）产物，其命名取用了醇羟基的“羟”（ol）字和醛类化合物的“醛”（ald）字，也称作“羟醛”（aldol）化合物。一个典型的现代羟醛加成反应如上图所示，即酮的烯醇负离子对醛的亲核加成。反应发生后，羟醛产物在一定条件下可以失一分子水形成α,β-不饱和羰基化合物，这时的羟醛反应及脱水过程可称作“羟醛缩合反应”。在羟醛反应中可以参与反应的亲核试剂有：烯醇、烯醇负离子、酮的烯醇醚、醛和其他羰基化合物。与之反应的亲电试剂通常是醛或酮（包括许多反应变种，如曼尼希反应）。若亲核试剂和亲电试剂不同，反应称作“交叉羟醛反应”；若亲核试剂和亲电试剂相同则称作“羟醛二聚化反应”。羟醛反应首先由法国化学家查尔斯-阿道夫·武尔茨和俄国化学家亚历山大·波菲里耶维奇·鲍罗丁于1872年分别独立发现。最初的反应为乙醛在氢氧化钠条件下进行加成反应，产物为含有羟基的醛类化合物，羟醛即由此得名。由于羟醛反应的产物控制方法学还未出现，交叉羟醛反应总会产生大量无任何合成价值的副产物，除了利用简单醛酮分子的羟醛缩合反应可用于合成共轭不饱和醛酮之外，该反应在发现后的近一个世纪内一直没有良好的应用。羟醛反应第一个具里程碑意义的事件出现于1957年，当时美国西北大学的H.E.齐默曼（Zimmerman）和M.D.特拉克斯勒（Traxler）为解释格氏试剂介导的Ivanov反应中反式产物占优势的问题，提出了著名的六元环过渡态模型，后人常称之齐默曼-特拉克斯勒模型。 该模型首次从立体化学角度对羟醛反应进行剖析，指出烯醇盐构型与产物立体化学之间的对应关系，成为羟醛反应历史上的第一个理论突破并在很长一段时间内成为后续研究的关键性指导性理论。以后众多的实验结果也证明这个模型的正确性，依据模型设计的实验大多得到了模型所预期的立体化学结果。二十世纪六十年代，核磁共振和X单晶衍射技术大力推动了立体化学的发展，也为羟醛反应研究带来了极大便利。通过氢谱中获得的大量积分、化学位移、偶合常数等数据，可方便快捷地分析鉴定产物的立体化学结构；X单晶衍射可以通过晶体衍射来分析化合物的绝对构型，而在此背景下羟醛反应的研究也开始逐步升温。1973年日本北里大学教授向山光昭（英语：Teruaki Mukaiyama）发现了使用硅醚形态稳定烯醇以进行羟醛反应的新方法，该发现为羟醛反应研究揭开了新的一页。向山羟醛反应通过预先制备烯醇硅醚与醛酮混合后在路易斯酸催化下反应得到羟醛产物。由于产物的立体化学与烯醇硅醚的构型之对应关系不再符合齐默曼-特拉克斯勒模型，因此向山开链过渡态理论被提出并用以解释相关反应结果。通过路易斯酸在向山羟醛反应中的研究，羟醛反应立体化学控制技术得以发展，并成为该羟醛反应立体化学三大控制方向之一。二十世纪六十年代到八十年代是有机化学发展史上的重要时期，出现了众多不对称合成技术和著名的有机化学家，如：野依良治，巴里·夏普莱斯和威廉·斯坦迪什·诺尔斯。羟醛反应立体控制技术同样在这段期间发生了重大的突破。1981年哈佛大学教授大卫·埃文斯（英语：David A. Evans）发明了手性