狂犬病毒

狂犬病（拉皮斯病，俗称疯狗症，字根来自拉丁语：rabies，意为“疯狂”）是一种由狂犬病病毒引起之人畜共患病，可于恒温动物身上造成严重脑炎。没有接受疫苗免疫的感染者，当神经症状出现后几乎必然死亡，通常的死亡原因都是由于中枢神经（脑-脊髓）被病毒破坏，病毒大量存在于发病者的脑脊液、唾液和体液中，绝大部分通过咬伤传播，很多时令染病的人或动物特别活跃，在没有被激怒的情况下发起攻击，展现其他不寻常的行为。狂犬病亦可以以麻痹方式出现，令患者显得沉默内向。亦有未经确认的实例表明病毒可经飞沫由黏膜或呼吸道传染，在探索有狂犬病蝙蝠的洞穴时被含有蝙蝠粪便的飞沫感染。最终死于自主神经系统受损导致的器官衰竭、呼吸衰竭。但是只要及时的接种疫苗，一般都能诱发身体产生足够的免疫力消灭病毒。狂犬病的早期症状包括发烧与伤口的刺痛感，稍后则可能会出现暴力行为、不可自制的兴奋感、恐水症、部分肢体瘫痪、意识混乱或丧失知觉（英语：unconsciousness）。自染病到病发的时间为一至三个月，但因人而异的程度相当大：长可长至一年，短可短到一周内，一旦症状出现，狂犬病的致命率几乎百分之百。狂犬病症状出现所花的时间主要受病毒侵犯至中枢神经系统的时间所影响。狂犬病通常由其他动物传染给人类，被染病动物或患病者抓伤或咬伤都可能感染，染病动物的唾液在与其他动物或人类的黏膜接触时也具有传染力。哺乳动物中，灵长目、食肉目、翼手目等都可能染病，如人、猫、狗、雪貂、鼬獾、貉、浣熊、臭鼬、狐狸、狼、熊、蝙蝠还有马。大多数的人类狂犬病案例都是被染病犬只咬伤（>99% )，尤其在非洲国家及印度等第三世界国家。在美国等发达的国家，因为犬只普遍接受疫苗及流浪动物控管，因此蝙蝠则是最常见的狂犬病原因（狗造成的案例<5%）。啮齿目动物如松鼠、花栗鼠及天竺鼠等极少感染狂犬病（除海狸外），故被啮齿动物如鼠咬伤后应寻求专业建议，经评估后决定是否要注射狂犬病的疫苗。狂犬病病毒会经由周围神经系统侵犯脑部。狂犬病只有在症状出现后方可确诊，但是此时已经百分百致死率并几乎不可治愈。动物管制与疫苗施打计划使得许多地区的犬只感染狂犬病风险下降。对于感染狂犬病高风险者，一般建议在暴露于危险前施打疫苗。高风险者包括工作需要与蝙蝠接触者与长期在狂犬病盛行的国家工作者。针对已经暴露狂犬病的患者，狂犬病疫苗与狂犬病抗体都能在症状出现前阻止疾病的继续恶化。被动物咬伤后以清水、肥皂、优碘、或人体用清洁剂清洗伤处十五分钟或许可杀死病毒，并在某种程度上有效防止病毒传播。狂犬病患者发病后存活率不高，仅有少数狂犬病发病者能在接受密集的密尔沃基疗法后存活。狂犬病每年在全世界造成26,000-55,000人死亡，当中有多于95%发生在亚洲与非洲，死亡病例绝大多数（97%）由狗引起。除了南极洲外，狂犬病遍布世界其他六大洲中的150余个国家。有三十亿人居住在仍有狂犬病的国家中。狂犬病的人传人个案极为少见，曾出现于器官移植，极少出于人咬人或接吻。2004年在美国一个未诊断为狂犬病的患者过世之后捐献内脏，获得捐献的四个人因狂犬病身亡。2013年美国研究人员表示，一宗罕见的人类感染浣熊狂犬病病例，造成美国一名肾脏捐赠者在2011年死亡，他的器官移植接受者也在18个月后病发身亡。在欧洲与澳洲，狂犬病只能在蝙蝠身上见到，许多岛国则根本没有狂犬病。潜伏期通常为1-2月，但时间变化大，在记录中曾出现4天到6年。此时病毒在伤口处肌肉内繁殖，时间视其肌肉与中枢神经的距离，以及病毒的感染量、视伤口溃烂程度、免疫力等因素而定。潜伏期中感染者没有任何症状，也不具传染性。在此阶段的治疗最有效，可以透过注射疫苗来治疗。大多数患者出现非专一性的症状，包括全身不适、发烧、疲倦乏力、不安、恶心、食欲不振等，对疼痛、声音、光线等等外界刺激敏感，咽喉出现紧缩感。由于病毒在伤口附近大量繁殖而造成周围神经刺激，因而感到伤口附近有麻木、发痒、刺痛或虫类爬行的感觉。此阶段是病毒从周边神经转移至中枢神经的过渡期。此时病毒在中枢神经内大量繁殖，造成破坏，已经没有治疗的可能。原先各种症状转趋强烈、明显，且出现严重痉挛。患者开始精神错乱而出现幻觉、谵妄、幻听等等症状，同时对于光、声音、水、风等外界刺激的反应变得更加激烈，其中对水的反应最剧烈。因迷走神经核、舌咽神经核及舌下神经核受损，引起呼吸道的保护性反射，呼吸肌、吞咽肌痉挛而出现恐水、吞咽及呼吸困难等症状，并可能持续5分钟。尤其恐水是至多80%的患者都会出现的症状（个别患者恐水症状并不典型，亦不一定在早期出现），该表现为确认罹患狂犬病与否的重要症状之一，因该症状除狂犬病外尚未在其他疾病中出现。此“恐水”表现相当多元，举凡“喝水”、“流水声”、“看见水”可能导致咽喉肌严重痉挛，此时患者常常因喉部严重痉挛而窒息死亡。 由于脑部已受侵袭，各项认知功能开始退化，加上咽喉疼痛肿胀而缺氧，脸部会出现扭曲表情并烦躁不安，会突然出现冲动的失控场面如发狂大吼、自残等行为，此外还会因持续高烧而大量出汗导致脱水。部分病情较轻的病患此时期尚有部分言语、自主能力，但意识已不甚清楚。而大部分病患在此时期因高烧与神经破坏，随时可能死于中枢神经衰竭、呼吸衰竭、心脏衰竭或高血压、大型中风。随痉挛抽搐逐渐停止，病情进入末期。此时患者似乎逐渐趋于安静，少数病人病情出现短暂好转且恢复意识，能配合治疗、简单回答问话、或勉强饮水与进食。疾病似有好转，但意识将很快再陷入模糊，各种瘫痪症状逐步出现，尤以肢体瘫软为大宗，另外包括“颜面瘫痪”、“腹壁反射、提睾反射、膝跃反射”等生理反射消失的症状也会出现。此时病患迅速陷入昏迷，呼吸逐渐减弱、不规则，出现大量“痰音”。脉搏逐步减弱、不规则，甚至无法测得。心跳减缓、心率混乱且血压逐步下降。皮肤失去血色转为湿冷并出现花纹且指端青灰。病患最终瞳孔散大，口鼻腔中流出咖啡色液体，迅速死于呼吸、循环和全身衰竭。末期进程极快，不到一天即可能造成病患死亡。导致狂犬病的病原体是弹状病毒科狂犬病病毒属的狂犬病病毒（Rabies Virus）。狂犬病病毒对热、紫外线、日光、干燥的抵抗力较弱，也易被强酸、强碱、甲醛、碘、乙酸、乙醚、肥皂水及离子型和非离子型去污剂灭活。狂犬病病毒进入人体后首先侵染肌细胞或者皮肤细胞，并在其中渡过潜伏期，而后通过肌细胞、皮肤细胞和神经细胞之间的乙酰胆碱受体进入神经细胞，沿神经细胞的轴突缓慢上行，上行到脊髓，进而入脑，并不沿血液扩散。病毒在脑内感染海马区、小脑、脑干乃至整个中枢神经系统，并在灰质大量复制，沿周围神经下行到达唾液腺、角膜、鼻黏膜、肺、皮肤等部位。狂犬病病毒对宿主主要的损害来自内基小体（Negri bodies），即为其废弃的蛋白质外壳在细胞内聚集形成的嗜酸性颗粒，内基小体广泛分布在患者的中枢神经细胞中，也是本疾病实验室诊断的一个指标。狂犬病病毒在周围神经组织里的平均移动速率是3mm/h，上行到中枢神经组织（脑-脊髓）后可在一天内繁殖扩散到整个中枢神经组织内。因此，伤口离脑-脊髓越远，潜伏期就越长，疫苗就越有可能及时生效从而有效预防狂犬病发作。对狂犬病的诊断可以通过临床症状或者实验室检验：在接触后，立即用消毒剂充分清洗伤口，如双氧水、碘基消毒剂、0.1%新洁尔灭，或20%肥皂水，迫不得已的时候甚至只用清水洗涤也有意义，需要彻底冲洗和清洗伤口15分钟以上。但是注意不要用嘴吸伤口，因为口腔中的微小破损可能拉近狂犬病毒与脑的距离。（参见前面关于病理部分的描述。）较深伤口冲洗时，用注射器伸入伤口深部进行灌注清洗，做到全面彻底，再用75%乙醇消毒，继之用浓碘酊涂擦。局部伤口处理愈早愈好，即使延迟1、2天甚至3、4天也不应忽视局部处理，此时如果伤口已结痂，也应将结痂去掉后按上法处理。发病前预防狂犬病，也就是使用狂犬病疫苗，力图在狂犬病病毒破坏人的中枢神经之前激发免疫系统产生足够的抗体。狂犬病疫苗于1885年由路易·巴斯德发明，他在一个被患狂犬病的狼咬伤的9岁儿童身上试用成功，这项成果被誉为“科学纪录中最杰出的一项”。狂犬病疫苗的制备方法有利用动物脑组织培养或人体双倍体细胞疫苗(HDCV（英语：Rabies vaccine#Modern vaccines）)，利用动物脑组织生产的疫苗价格便宜，但人体免疫反应较大，可能引发脑炎；而狂犬病病毒抗血清通常是用被感染后痊愈的马或羊的血液制备的。接种疫苗的最佳时间是在被咬伤后24小时之内（越快越好），因为一般来说，狂犬病疫苗诱发淋巴B细胞产生抗体的速度快过狂犬病毒繁殖和破坏的速度，所以即使病毒已经入侵，于发作前接种仍然有效。为了谨慎起见，一般医师会额外使用抗病毒血清浸润伤口周围或者注射，尽可能的减少体内狂犬病毒的数量，为免疫系统争取足够长的响应时间。但是如果使用抗毒血清的话，有必要加大疫苗的用量，以避免抗毒血清降低疫苗的效果。因为血清不论是对病毒还是疫苗都会无差别地形成“抗体-抗原”合体，进而失去对记忆B细胞及T细胞的免疫反应能力。如病毒已入侵中枢神经而发病后，即使接受被动免疫也很难挽回生命，因为免疫细胞较少进入中枢神经组织（血脑屏障的阻隔所致）。根据与疑患狂犬病动物接触的严重程度，推荐的接触后预防措施如下（见表）：所有II类和III类接触在经过评估认为具有狂犬病危险时，就需要采取接触后预防措施。具有狂犬病危险的情况有：10日观察法的方法适用于非狂犬病疫区，但在接触后仍要立即开始预防措施。如果伤人动物在10日观察期内保持健康，或经可靠的实验室使用恰当诊断技术证明该动物未患狂犬病，则可以终止免疫接种。 世界卫生组织及美国美国疾病控制与预防中心均推荐10日观察法，但也同时明确指出：“十日观察法”在中国大陆地区推广难度较大，主要难度就在于可操作性方面上。在发达国家的犬类接种率超过75%，发达国家部分地区属于非狂犬病疫区。而中国犬类的接种率较低，属于狂犬病疫区。尤其在中国大陆农村地区许多野狗处于无人看管状态，伤人动物无法确定是否接种过疫苗，同时伤人动物在逃跑后难以抓捕进行10日观察。关于发病后的患者被治愈的报道，许多病例由于没有确凿的证据，通常被认为是“狂犬病癔病”康复。也有病例是注射疫苗后但仍然发病的，随后免疫系统又清除了体内的病毒，但是中枢神经系统已经严重受损，患者进入临床上的“昏迷期”，化验表明体内已无病毒，最终死于神经损伤导致的脏器衰竭。2004年，美国少女Jeanna Giese 在未接种疫苗而狂犬病发的情况下得以幸存。她的医生（Willoughby）在她病发之初使她进入一种“诱导昏迷”状态，并使用了氯胺酮，咪达唑仑，利巴韦林（病毒唑）和金刚烷胺。这种治疗方法基于以下假设，即狂犬病的危害是由大脑暂时性功能障碍引起的，通过诱导产生的脑功能暂时性部分停止，可以避免这种损害，保护大脑免受破坏，同时也给免疫系统时间战胜病毒。在31天的隔离和76天的住院治疗后，Giese得以离开。除了无法走路和保持平衡，她保留了其他所有高级别的脑功能。在Radiolab的播客片断中，Giese回忆道，“我不得不学习如何站立，走路，转身，移动我的脚趾。在狂犬病后，我真的成为一个新出生的婴儿，不能做任何事情。我不得不重新学习一切…虽然我知道该怎么做，但我的身体却无法配合。这在心理上严重影响到我，你知道的，我还在恢复之中。”对Giese的治疗方案，之后被称为“密尔沃基疗法”，并发展出不使用利巴韦林的新版本。在使用第一版治疗的25个病例中，有2人得以幸存。而使用修订版治疗的10个病例中，又有2人得以幸存。研究表明麻醉药物氯胺酮有抑制大鼠体内狂犬病病毒的作用，并且在密尔沃基疗法中被使用。2008年4月10日，在哥伦比亚的卡利，狂犬病发的11岁男孩在诱导昏迷治疗后幸存，并且没有明显的脑损伤。2011年6月12日，在美国加州洪堡县，8岁的女孩Precious Reynolds，成为世界上第三个，也是美国第二个被报导在未接受PEP（暴露后预防）而狂犬病发后恢复的案例。以下整理自世界卫生组织WHO的狂犬病咨询报告：在北美、西欧、日本、南美许多区域已经证明狂犬病是可以被消灭的，开发出可提供持续性免疫力的动物疫苗及大规模的疫苗注射接种工作为控制狂犬病的主要方式，除预防接种外，辅以移除流行区中的流浪动物亦有助于提升疫苗接种工作效率。使用疫苗清除狂犬病最大的挑战在于如何确保有足够的疫苗接种率，世卫组织进行的犬只研究中显示疫苗接种率达总犬只数70％以上时才能有效阻止狂犬病在族群中传播，但实际所需的接种率还需要考虑地区性犬只数量，行为特性及分布空间状态。以过去20年拉丁美洲清除狂犬病的经验中，归纳出狂犬病控制的要素包含以下三个项目，这些做法彼此之间并不互相冲突：执行的优先级则需考量当时的社会文化及经济因素而定：瑞士通过投放疫苗食饵而成功根绝狂犬病。科学家在鸡头中渗入减毒活疫苗，再投放到瑞士阿尔卑斯山脉，让当地狂犬病的主要宿主——狐狸食用。狐狸吃下这些鸡头后，减毒活疫苗会诱导狐狸体内产生抗体，进而对狂犬病免疫，因此成功使当地的狂犬病绝迹。在亚、非洲，人类最容易因为何种动物的抓咬，而得到狂犬病，统计结果九成以上为狗。大约在公元前两千年的伊施嫩纳法典纪载，如果狗出现狂犬病症状，其饲主必须不让他咬人，一旦有人被咬，饲主将被罚款。据葛洪《肘后方》【治卒为犬所咬毒方第五十四】，东晋时有狂犬病的记录：“及寻常，忽鼻头燥，眼赤不食。避人藏身，皆欲发狂。”“杀所咬犬，取脑敷之，后不复发。”医学导航: 病毒病病毒(蛋白质)/分类cutn/syst (hppv/艾滋病, 流感/疱疹/人畜共患)/人名体征药物(抗DNA, 抗RNA, 抗逆转录, 疫苗)