1999年7月16日，美国前总统约翰·F·肯尼迪之子小约翰·肯尼迪驾驶的一架派珀PA-32R在前往马萨葡萄园途中坠入马萨葡萄园离岸大西洋水域，导致小约翰·肯尼迪、其妻卡罗琳·贝塞特（英语：Carolyn Bessette-Kennedy）及卡罗琳的姐姐劳伦·贝塞特遇难。此次空难使肯尼迪家族的一连串悲剧自1997年肯尼迪之侄迈克尔·肯尼迪滑雪时意外身亡后再次成为公众焦点。
7月16日晚20时45分，小肯尼迪夫妇及劳伦·贝塞特在新泽西州埃塞克斯县埃塞克斯县机场（英语：Essex County Airport）（CDW）登机，准备前往马萨诸塞州马萨葡萄园岛参加小肯尼迪堂妹劳瑞·肯尼迪的婚礼，计划沿康涅狄格州的海岸线并经罗得岛湾（英语：Rhode Island Sound）上空前往马萨葡萄园岛机场（英语：Martha's Vineyard Airport）（MVY），飞机由小肯尼迪亲自驾驶。涉事飞机于1995年6月出厂，1998年作为二手飞机被小肯尼迪购入，未安装飞行记录仪。
该机计划于晚10时到达马萨葡萄园，但于当晚9时39分在马萨诸塞州附近与航管失去联系。晚10时05分，马萨葡萄园机场联系美国联邦航空管理局在康涅狄格州布里奇波特的办公室，试图获取关于小肯尼迪所驾飞机的消息，但一无所获。7月17日凌晨2时15分，美国海岸警卫队一度接到长岛附近发出的求救信号，肯尼迪的家人亦将飞机未降落一事通知海岸防卫队。凌晨4时，海岸防卫队开始对失踪飞机进行搜救。当天下午3时许，部分飞机残骸在马萨诸塞州海域被发现。营救行动于7月19日结束，并改为对失事飞机的搜寻，海岸防卫队同日宣布机上3人已经死亡。7月20日晚11时30分，失事飞机的其余残骸在海底被一艘搜救船寻获。次日下午，小约翰·肯尼迪夫妇及劳伦·贝塞特的遗体在海底被美国海军的潜水员发现并被打捞上岸。
雷达数据表明，小肯尼迪的座机被认为以机头向下的姿态在34秒内从670米的高度坠海。
美国国家运输安全委员会认定此次空难的原因为“飞行员夜间在水面上空飞行时未能控制飞机，导致空间迷向”。
事发当晚，埃塞克斯县上空有云雾，这容易引起空间迷向。小肯尼迪所驾飞机航线上各机场报告能见度在5至8英里之间且有云雾，一名飞行员亦因此天气取消飞行计划。坠机地点的能见度则为10英里。
1998年4月，小肯尼迪取得私人飞行执照，但未获得仪器飞行认证（英语：Instrument rating）。而在空难发生前两个月内，小肯尼迪被认定“飞行技术良好”。小肯尼迪的总计飞行时间约为310小时，其中55小时为夜间飞行。在没有领航员的情况下，小肯尼迪的飞行时数为72。截至空难前15个月，小肯尼迪已在新泽西和马萨葡萄园之间飞行35次，而在空难前两个月，小肯尼迪最后一次在没有领航员的情况下独立驾驶其私人飞机。
NTSB认为，小约翰·肯尼迪的婚姻可能造成了其空难时的心理压力。小肯尼迪在生命的最后三天内在纽约一饭店独自暂住。此外，小肯尼迪创办的《乔治》杂志正陷入财政危机。航行信息指南（AIM）称日常生活的压力可影响飞行员的表现。
事发时，小肯尼迪的私人飞机一度飞入美国航空1484号班机的航道，当时美航班机正向威斯特彻斯特县机场（英语：Westchester County Airport）进近。空管指挥美航班机下降，以避免空中相撞。两架飞机间的距离当时“近得令人不安”。
小约翰·肯尼迪在事发时并未报告飞行计划，除起飞阶段外亦未曾联系空管，更未曾报告紧急情况。而当时小肯尼迪并不需要递交飞行计划，即便如此也无人知晓其飞行路线及预计降落时间。该机本应在日落前（18时）起飞，但因肯尼迪其妻临时前往购物遇上周末塞车而延误，当时新泽西州的航机流量亦较大，小肯尼迪的飞机只得在天黑后的20时39分起飞。飞机起飞时，月亮仅在地平线以上，亮度较低。
小肯尼迪的飞机在接近马萨葡萄园时为节省时间，选择了飞越水面上空，而不是沿有灯光的罗得岛湾海岸线飞行，这导致了空间迷向。
空难前六周，小肯尼迪在一次滑翔伞运动中受伤，左脚踝骨折，手术后只得拄拐杖行走，直至空难当天。NTSB在调查后认为小肯尼迪的伤情对于驾驶飞机来说没有障碍。
在检查残骸时，美国国家运输安全委员会发现小肯尼迪座机的无线电频率在获取马萨葡萄园的自动终端情报服务（ATIS）时错选了127.25，而不是126.25。同样地，他在接收埃塞克斯县机场ATIS时选择了135.25，但正确频率为135.5。NTSB拒绝就频率错选的原因发表评论。
小约翰·肯尼迪的遗体于7月21日被打捞上岸。在小肯尼迪的追悼弥撒上，小肯尼迪的叔父，参议员爱德华·肯尼迪称：
美国总统比尔·克林顿宣布白宫为小肯尼迪降半旗。在克林顿的指示下，美国海军的战舰也参与了小肯尼迪座机的搜救。此举被批评为滥用纳税人的税款，因为没有普通公民能获得这等待遇。7月21日晚，验尸结果显示小肯尼迪在遭到撞击后死亡。当晚，小肯尼迪的遗体由马萨诸塞州的海恩尼斯（英语：Hyannis, Massachusetts）运往达克斯伯里（英语：Duxbury, Massachusetts），并在五月花公墓火化。7月22日早，小肯尼迪的骨灰在布里斯科号驱逐舰（英语：USS Briscoe (DD-977)）上被撒入马萨葡萄园一带的大西洋水域。该舰在美国国防部长威廉·科恩的许可下被用于小肯尼迪的追悼活动。
